可以從尿中排糖的降糖藥物：達格列淨、恩格列淨、卡格列淨

糖尿病患者越來越多，好在降糖藥物品種也在不斷的增加。今天我們講的這類藥物，是一類上市時間相對較短的新型降糖藥物，它幫助我們從尿中排出更多的糖從而起到降糖作用，這類藥物為SGLT2抑制劑，藥名中都帶有“格列淨”三個字。我們來看一下目前國內上市的這類藥物有哪些，它們是怎樣發揮降糖作用的？

一、國內上市的SGLT2抑制劑(格列淨類藥物)

國內上市的目前有5個。其中有三個用的相對比較多，分別是達格列淨、恩格列淨和卡格列淨，都是2017年在我國上市的。其餘兩個，一個是艾託格列淨，2020年7月在我國上市，另一個是恆格列淨，為我國自主研發的1.1類新藥，2021年12月上市。

在國外上市，最早的是2012年的達格列淨。這類藥物自從上市以來，就引起了很多的關注。近幾年上市後的一些臨床研究發現，它除了降糖以外，對心、腎還有額外的保護作用，因此，無論是在內分泌的降糖領域，還是在心內科、腎內科，這類藥物越來越受到臨床醫生的青睞。

小結：

達格列淨（安達唐）：2012年11月歐洲上市；2017年3月中國上市
卡格列淨（怡可安）：2013年3月美國上市； 2017年9月中國上市
恩格列淨（歐唐靜）：2014年5月歐洲上市；2017年9月中國上市
艾託格列淨（捷諾妥）：2017年12月美國上市；2020年7月中國上市
恆格列淨（瑞沁）：2021年12月中國上市

二、SGLT2抑制劑的開發和蘋果樹根有關係

SGLT2抑制劑雖然近10年才進入到臨床，但如果從開始發現的時間來算，已是非常久遠的事了。早在1830年，化學家在蘋果樹根的部位發現了一些化學成分，服用後，可以使我們尿中葡萄糖的水平升高，當時把它叫做根皮苷。到1870年，發現根皮苷是因為和我們腎臟的近曲小管發生相互作用才升高了尿中葡萄糖水平。又過了大概100年的時間，在20世紀80年代，才進一步從分子生物學的層次上發現，根皮苷作用部位是近曲小管上的SGLT2。SGLT2是一種蛋白質，叫鈉-葡萄糖共轉運蛋白。至此才意識到SGLT2有可能成為新的降糖藥物作用靶點。之後，基於根皮苷的化學結構便開發了SGLT2抑制劑這類降糖藥物。

可見，從發現根皮苷到SGLT2抑制劑上市，進入臨床，經過170多年漫長的時間。、

小結：

十九世紀30年代：法國化學家發現根皮苷，後來發現大劑量根皮苷可以增加尿中的葡萄糖水平
十九世紀70年代：發現“根皮苷作用於腎臟近曲小管，引起葡萄糖尿
二十世紀80年代：發現SGLT2（鈉-葡萄糖共轉運蛋白）的作用，這一發現被認為是潛在的糖尿病治療機制
二十一世紀：鈉-葡萄糖共轉運蛋白2-抑制劑(SGLT2-i) 作為降糖藥研發並上市

三：SGLT2抑制劑到底是怎樣降糖的？

腎臟是我們形成尿液的一個非常重要的器官。尿液裡面有經腎臟（腎小球部位）過濾掉的一些人體代謝產生的廢物，這是人體不需要的東西。同時，也有經腎臟過濾掉的一些小分子物質，如葡萄糖、氨基酸、鈉離子和鉀離子等，這是人體還需要的東西，怎麼辦呢？我們人體非常聰明，經腎小球過濾後，腎小管會識別出尿中這些有用的東西，然後再把它們從尿中重吸收到血液中重複利用。SGLT2這個蛋白在近曲小管處，負責把尿中的葡萄糖和鈉離子重吸收到血液中。尿中90%的葡萄糖重吸收是依賴於SGLT2，剩下的10%是依賴於SGLT1。

正常人每天腎臟會從血中過濾約180克的葡萄糖，這些都會透過SGLT2再重吸收到血液中，正常情況下尿中是沒有葡萄糖的，尿常規檢查尿糖是陰性的。如果血糖過高，超過了SGLT2重吸收能力，這時尿中就有了葡萄糖了，這個出現尿糖的臨界血糖水平，我們叫做腎糖閾，正常人為10mmol/L。血糖<10mmol/L，尿中不會出現葡萄糖，如果超過就會出現尿糖陽性。糖尿病患者血糖高腎過濾出來的葡萄糖也多，SGLT2就需要提高工作效率才能把尿中的葡萄糖全部重吸收回來。如果長期處於高血糖的狀態，就造成SGLT2過度表達。因此糖尿病患者出現尿糖的臨界值是高於正常人的，簡單的說，糖尿病患者腎糖閾是升高的。這就導致糖尿病患者從尿中重吸收的葡萄糖是比正常人多的，這進一步加重了血糖升高的情況。可見，腎臟的改變也是糖尿病發病機制其中一個環節。

我們回過頭來看看根皮苷為什麼會升高尿中葡萄糖水平呢？因為它和SGLT2這個蛋白結合率很強，遠遠強於尿中葡萄糖和SGLT2的結合率。根皮苷一旦和SGLT2結合以後，葡萄糖就不能夠和SGLT2結合了，從而減少了尿中葡萄糖重吸收入血的量，降低血糖水平。基於根皮苷化學結構研發出來的SGLT2抑制劑，也可以很強的跟SGLT2結合，從而不讓SGLT2和葡萄糖結合，讓更多的葡萄糖直接從尿中排出了，這樣就可以降低血糖了。可見，SGLT2抑制劑這類藥物降糖的機制和胰島素是沒有關係的，它不會促進胰島素分泌，而是直接把血中的糖排出體外，是一個淨排出。

小結：SGLT2抑制劑降糖透過促進尿糖排洩，不依賴胰島素，尿中葡萄糖排洩增多，血糖降低。

四、SGLT2抑制劑降糖效果怎麼樣？

降糖效果顯著，能降低糖化血紅蛋白約0.5~1.2%。但是它的降糖效果弱於那些促進胰島素分泌的藥物（如格列美脲、瑞格列奈等），也弱於二甲雙胍。強度沒那麼強，比較溫和。既能降餐後，也能降空腹血糖。降糖的強度跟我們血糖是有關係的。血糖越高就能夠把更多的葡萄糖從尿中排出去，降糖的強度也越大。不會把我們正常的血糖濃度降低，低血糖的風險是很低的。它的降糖的機制和胰島素沒有關係，不依賴胰島素來降糖，所以降糖程度不會因為用的久了，或者糖尿病病程久了而降低，簡單的說不會耐藥。

小結：

降糖療效顯著且溫和，糖化血紅蛋白HbA1c 降低0.5%~1.2%
既降空腹，也降餐後血糖
降糖效果依賴血糖濃度
低血糖風險小
非胰島素依賴性降糖

五、SGLT2抑制劑除了降糖外，還有哪些作用（獲益）？

這類藥物上市才10年的時間，就受到多個臨床科室醫生強烈的推薦，正是基於它對我們機體多個方面的保護作用。

減少心血管事件

對已經患有冠心病或發生過心梗、腦梗這些心血管事件的糖尿病患者，服用了這類藥物，再發上述心血管事件的風險會明顯降低，心血管事件導致的死亡風險和住院風險也會明顯降低。

降低心衰風險

另一最重要的獲益就是對於有心衰病史或者有心衰風險的患者，這類藥物也可以明顯降低心衰的住院率和死亡風險。這個特點已直接引領了目前心衰的治療，無論是否是糖尿病患者，SGLT2抑制劑都可改善慢性心衰患者的預後。可見這類藥物對心臟有保護作用。

減少蛋白尿，降低腎功能惡化風險

對腎臟也有保護。我們知道糖尿病患者有一個非常重要的併發症，就是糖尿病腎病。服用SGLT2抑制劑可以非常明顯的延緩腎功能的減退，同時還可以減少蛋白尿。對於有明顯蛋白尿的患者，無論是否有糖尿病，都可以使用SGLT2抑制劑用於延緩腎功能下降。

利尿

SGLT2這個蛋白除了負責葡萄糖，還負責鈉離子的重吸收。SGLT2抑制劑抑制了SGLT2的作用後，鈉離子的重吸收也減少了，意味著更多的鈉離子也從尿中排出了。這樣尿中有了更多的鈉離子和葡萄糖，滲透壓增加，就會滲透性的把更多的水分也帶到尿中，相當於從機體帶走了更多的水分，起到利尿的效果。

降血壓(下降2~6mmHg)

由於起到利尿的作用，人體內的血容量有所降低，血壓也會降低。它的降壓作用和降壓藥相比是比較微弱的，大概降低2~6mmHg。

6. 降尿酸

尿酸在腎臟也有一個類似於葡萄糖重吸收的過程。SGLT2抑制以後，尿酸的重吸收也是減少的，所以也能降低我們血中的尿酸水平，雖然和降尿酸藥物相比，降尿酸作用也是較弱的。

降低體重(水分+脂肪) ，可使體重下降 0.6~3.0kg

SGLT2抑制劑可以從尿裡排出更多的水分，所以減輕體重首先是減掉了一部分的水分。同時還把血中的葡萄糖直接排出到體外，使機體的能量直接有一個淨的減少，脂肪就會分解一些，減少一部分。我們以常規劑量來算。卡格列淨每天服用100mg/片，24小時大概從尿中排出100克葡萄糖，相當於消耗400千卡的熱量，就相當於走了13,000步所消耗的熱量，也就是說，如果我們服用一片的卡格列淨，就相當於多走了13,000步。達格列淨每天服用10mg/片，排糖70克，消耗了280千卡的熱量，相當於多走了9300步。恩格列淨每天用10mg/片，排糖64克，消耗了256千卡，相當於多走了8500步。上述兩方面聯合起來降低體重。長期使用對體重的減少差不多在0.6~3公斤之內，當然也有個體差異。