TC 不劣於 TP，應該成為轉移性或複發性宮頸癌的標準治療選擇
紫杉醇加卡鉑與紫杉醇加順鉑治療轉移性或複發性宮頸癌：開放標籤隨機 III 期試驗 JCOG0505
目的： 對於轉移性或複發性宮頸癌，以順鉑為基礎的化療是標準療法。JCOG0505 隨機 III 期試驗評估了基於卡鉑的治療方案的臨床益處。
患者和方法： 符合條件的患者患有轉移性或複發性宮頸癌，且接受過≤一種含鉑治療且既往未接受紫杉類藥物治療。患者被隨機分配接受傳統紫杉醇加順鉑治療（TP；第1天24小時內紫杉醇135 mg/m(2)，第2天順鉑50 mg/m(2)，每3周重複一次）或紫杉醇加卡鉑治療（ TC；紫杉醇 175 mg/m(2) 持續 3 小時，卡鉑曲線下面積第 1 天 5 mg/mL/min，每 3 周重複一次）。主要終點是總生存期（OS）。計劃樣本量為 250 名患者，以確認 TC 與 TP 的非劣效性，閾值風險比 (HR) 為 1.29。
結果： 2006年2月至2009年11月期間，共有253名患者入組。OS 的 HR 為 0.994（90% CI，0.79 至 1.25；分層 Cox 迴歸得出的非劣效性 P = 0.032）。TP 組的中位 OS 為 18.3 個月，TC 組為 17.5 個月。在既往未接受順鉑治療的患者中，TC 組的 OS 較短（13.0 個月 vs 23.2 個月；HR，1.571；95% CI，1.06 至 2.32）。TC 發生了 1 例與治療相關的死亡。TC 組的非住院時間比例顯著延長 (P < .001)。
結論： TC 不劣於 TP，應該成為轉移性或複發性宮頸癌的標準治療選擇。然而，對於未接受鉑類藥物治療的患者，順鉑仍然是關鍵藥物。
介紹
大多數患有轉移性宮頸癌或放療後區域性復發的女性都是姑息化療的候選者。從歷史上看，順鉑被認為是最活躍的藥物。儘管與單用順鉑相比，順鉑聯合紫杉醇沒有顯示出顯著的總生存期 (OS) 優勢，但這種組合使緩解率 (RR) 和中位無進展生存期 (PFS) 翻倍，並且具有可耐受的毒性。其他基於順鉑的組合與順鉑加紫杉醇相比沒有顯示出顯著的益處，順鉑加紫杉醇被認為是轉移性或複發性宮頸癌患者的全球標準細胞毒性組合。然而，需要補充水分以防止順鉑腎毒性，紫杉醇應在 24 小時內給藥，以減少與順鉑聯合使用時的神經毒性，每個週期都需要住院治療。
據報道，卡鉑對於宮頸癌來說是一種不如順鉑有效的鉑類似物，但這些藥物尚未在 III 期試驗中進行比較。與順鉑相比，卡鉑引起的腎病較輕，噁心/嘔吐較少，神經病變較少。卡鉑和紫杉醇的組合允許紫杉醇給藥超過 3 小時，並且卡鉑不需要水合。據我們所知，在紫杉醇和卡鉑治療轉移性或晚期宮頸癌的第一個多機構 II 期試驗中，我們發現總體 RR 為 59%（95% CI，43 至 75），中位 PFS 為 5.3 個月，中位 OS 9.6 個月，表明該組合對於門診治療具有良好的療效和可行性。
我們在此報告據我們所知的第一個 III 期試驗的結果，以證明基於卡鉑的方案與基於順鉑的方案相比在治療轉移性或複發性宮頸癌方面的生存率、非劣效性和臨床益處。
討論
JCOG0505 試驗達到了其主要目標，證明與標準 TP 療法相比，TC 對於無法治癒的轉移性或複發性宮頸癌的 OS 具有統計學意義的非劣效性（HR，0.994；多重調整的 90% CI，0.789 至 1.253）。基於卡鉑的宮頸癌化療的臨床益處影響著該疾病當前的循證臨床實踐。
我們研究中的患者選擇標準包括非鱗狀細胞癌組織學和≤一種既往含鉑化療（包括同步放化療），因為這些患者的比例近年來穩步增長。腫瘤組織學或先前照射野外腫瘤的存在對於 OS 而言均不具有預後意義，這與其他研究的結果不同。相比之下，我們發現對於既往未接受過鉑類治療（通常是基於順鉑的放化療）的患者，TP 治療效果顯著，並且對於有鉑類用藥史的患者，TC 比 TP 更有效。因此，對於既往未接受過順鉑治療的患者，例如具有足夠腎功能的原發性 IVB 期宮頸癌患者，TP 仍然是標準治療方案。最近的兩項 III 期試驗發現，既往同步放化療與順鉑單藥治療的療效下降有關。這些後續治療效果的一種解釋是順鉑耐藥性，這在生物學上是可能的。最近的一項 III 期試驗發現非鉑類組合沒有優越性。因此，複發性宮頸癌需要其他與順鉑無交叉耐藥性的鉑類藥物，卡鉑可能就是其中一種藥物。這一發現應該在額外的調查中進行評估。
卡鉑單藥治療的療效（RR，15% 至 28.2%；緩解持續時間，2.0 至 6.75 個月）低於順鉑單藥治療，但這些藥物尚未在 III 期試驗中進行比較。相反，根據回顧性研究和我們的 II 期試驗，TC 被認為是一種有效的治療方案。在本試驗和最近的研究中，應根據腎功能計算的卡鉑劑量（每 3 周曲線 5 下的面積）可能導致比以前的試驗更多的鉑暴露（340至每 4 周400 mg/m 2 ）。根據隨機對照試驗的結果， 3 小時內靜脈注射 175 mg/m 2的紫杉醇劑量（TC 方案）不太可能優於 24 小時內靜脈注射 135 mg/m 2 （TP 方案） 。GOG 158 採用與 JCOG0505 相同的試驗設計，也證明 TC 對於晚期卵巢癌的治療效果並不遜色於 TP。因此，我們建議根據腎功能確定劑量的卡鉑對於轉移性或複發性宮頸癌的療效與順鉑相似。這不僅對無法治癒的患者有影響，而且對因腎積水而導致腎功能下降的原發患者病例也有影響。
我們當前試驗中 TP 治療後的中位 OS（18.3 個月）與使用相同療法的其他 III 期試驗（9.7 至 14.3 個月）報告的結果相比，3 , 4 , 27 個月，而我們試驗中的中位 PFS 為 6.9 個月，相似對於其他人（4.8 至 5.9 個月）因此，我們推測，與我們之前的 II 期試驗相比，我們當前的試驗中更多地使用進展後治療可能會延長 OS，僅基於在日本進行的其他癌症型別的臨床試驗中觀察到的類似結果，甚至在 GOG 研究中，儘管同步放化療的普及率不斷增加。此外，根據該領域最新的 III 期試驗 (GOG 240)，貝伐珠單抗聯合 TC 或 TP 可以改善預後。
考慮到之前的試驗，我們研究中報告的毒性並不出人意料。TC 與感覺神經病的較高發生率相關，但沒有出現不可逆的治療相關不良事件。兩組中大約 70% 的患者完成了計劃治療，劑量耐受性良好，兩種方案治療均表現出良好的依從性。
TP 組中性粒細胞減少症和噁心/嘔吐的發生率往往較高。此外，預計兩個治療組之間的患者不適不會以患者報告的生活質量評分方式進行評估。TC 方案的優點是不需要患者補水，並且允許在門診環境中給予紫杉醇。對每種治療方案的住院時間（代表生活質量的客觀衡量標準）的檢查表明，接受 TC 治療的患者在醫院的時間較短。較短的治療時間可能會提高成本效益。TC 組中非住院期相對於計劃治療期的比例甚至可能比報道的 61.9% 還要高，因為根據日本醫療保險制度，醫生可以自由決定是否需要住院接受 TC 治療。
在我們的試驗中，的非劣效性界限是根據療效與患者在毒性和住院時間方面的負擔之間的權衡確定的（透過 TC 實現了權衡），並且對應於否定中位 OS 2 個月的降低TC 與 TP 的 OS 進行比較，預計 TP 為 9 個月。因此，考慮到使用 TC 可以透過毒性較小、不方便的方法對患者進行治療，將邊際設定為 1.29 的理由被認為是充分的。總之，據我們所知，JCOG0505 是第一個證明卡鉑化療在宮頸癌的 OS 和臨床獲益方面具有顯著非劣效性的試驗。因此，TC應該成為轉移性或複發性宮頸癌的標準治療選擇。然而，對於既往未接受過以順鉑為基礎的治療的患者，例如原發性IVB期宮頸癌患者，順鉑仍然是關鍵藥物。
