早期肺癌的重離子放療技術，療效可以媲美手術？
我不是放療科醫生，也不太懂放療技術，都是紙上談兵。所以，一直以來，我很少聊這個話題。
但是最近，重離子放療被頻繁提起，甚至有人提出，其療效可以和手術相提並論。所以今天，我想拋磚引玉，談一下自己對早期肺癌重離子放療的一些看法，供大家討論和參考。
放療的原理
放療，是區域性治療的一種。
手術是一把刀，看到哪裡切哪裡。
而放療更像一盞燈，看到哪裡照哪裡。透過照射使腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂，從而讓腫瘤死亡或失去增殖能力，發揮治療效果。
基於發射的射線不同，放療可以分為光子放療和粒子放療。
常規放療屬於光子放療，而重離子放療則屬於粒子放療。
腫瘤往往位於體內較深的區域，射線要到達這個區域，通常需要穿透多層組織器官。
光子射線在穿透這些組織器官的時候帶來的損傷較大，會導致相對明顯的能量衰減，所以它像是一顆直勾勾發射的子彈。
而粒子射線在穿透這些組織器官的時候帶來的損傷較小，相應的能量衰減不太明顯，所以它更像是一顆可以躲避障礙物的巡航導彈。
所以，我們說，重離子放療更適合深面組織，一方面可以減少副作用，另一方面其效果還不會打折扣。
一項新興技術，在取得良好的成績以後，往往會被人們寄予厚望。
重離子也是一樣。隨著這個技術被越炒越熱，甚至有坊間傳聞，重離子放療技術處理早期肺癌，其效果和手術相當。
真有這麼神奇嗎？
研究分享
這是2023年11月發表在<胸部腫瘤雜誌>上的一項研究，研究由日本重離子放療腫瘤學院研究組（J-CROS）發起，在日本國內的5個重離子治療機構中開展前瞻性性研究。
研究入組2016年5月至2018年6月期間被診斷為臨床I期非小細胞肺癌並接受重離子治療的患者，照射野針對肺部病灶，不涉及縱隔區域的淋巴結。
最終，有136名符合入組條件的患者接受了重離子放射治療，包括117名臨床IA期和19名臨床IB期患者，其中，有50名患者缺乏組織學病理證據。
絕大多數腫瘤位於肺的外周，屬於周圍型肺癌（97%）。
整組患者的中位隨訪時間為56個月。
截至末次隨訪，有36名患者出現了復發（36%），其中，遠處轉移是最常見的復發模式，佔比75%，具體復發情況如下圖所示。
截至末次隨訪，有24名患者出現死亡（17.6%）。
分析顯示，5年總生存率 81.8%，5年腫瘤特異性生存率 91.2%，無進展生存率 65.9%，區域性控制率 91.2%，生存曲線圖如下圖所示。
值得注意的是：該群體平均年齡74歲，為了遮蔽高齡帶來的影響，作者選取年齡在77歲以下的患者進行分析（中位年齡 69歲）。
分析顯示，該群體的遠期效果強於總體人群：5年總生存率為 90.8%，5年腫瘤特異性生存率為 93.7%，無進展生存率為 76.7%，區域性控制率為 94.6%。
外科治療效果
在接近5年的隨訪時間中，採用重離子治療方案的早期肺癌，死亡比例為17.6%，復發比例為36%，5年總生存率為 81.8%、無進展生存率為 65.9%。
因為重離子治療沒有移除腫瘤，所以不能用無瘤生存率。
但是，本質上，這種無進展生存率和術後的無疾病生存率是一個意思，即表示腫瘤的控制效果。
那麼手術情況又如何呢？
有幾個關鍵資料，可供參考：
1. JCOG0802研究——IA期的治療資料：
同樣是在日本開展，同為前瞻性臨床研究，在實性成分百分比超過50%且病灶最大徑不足2cm的群體中，實現了5年生存率>90%且5年複發率12%的治療效果。
實性成分百分比超過50%（甚至包括50%的實性結節），毫無疑問，JCOG0802的入組患者是IA2中最具侵襲性的所在。
換句話說，真實治療的IA1-IA2效果，應該要好過這個生存資料。
而在2024年2月，研究者將JCOG0802中的實性結節作為關鍵亞組進行分析，並刊載在<柳葉刀.呼吸病>雜誌上。
資料顯示，即便這部分預料中效果不太好的患者，在積極的手術治療後，也可以達到5年總生存率>85%、5年無疾病生存率>80%的優異表現。
2. IB期患者治療效果又如何？
這是2022年發表在
生存分析顯示，在積極手術和化療的前提下，可以實現5年總生存率80%，5年無疾病生存率67.7%。
外科治療效果
這是以上幾個資料得到的生存資料比較。
單從資料來看，手術似乎可以帶來更好的生存情況乃至疾病控制。
但從嚴謹性上來說，它們並不適合直接這樣比較。
第一、從入組患者平均年紀來看，重離子治療毫無疑問會更吃虧一些。
前文重離子治療平均入組年齡70+，而手術治療患者平均年齡只有60歲。
儘管接受重離子的患者經評估具備手術切除的可行性，但在高齡的大背景下，入組患者更短的自然壽命，毫無疑問將對總生存率造成不良影響。
所以，針對重離子治療，為了遮蔽此方面的干擾，或許無進展生存率（5年，65.9%）更值得關注。
第二、從分期比例來看，重離子治療組中，絕大多數都是IA期患者。
入組136例患者，其中IA期117例，佔比86.0%；磨玻璃肺癌佔比42.6%。
同為前瞻性臨床研究，但其5年無進展生存率僅僅65.9%，遠低於JCOG0802的87.9%，兩者相差近20%。
這背後的差異，可能來自兩方面：
1. 從操作看，肺癌手術包括原發瘤的切除和淋巴結的清掃。
前者可以讓我們透過影像看本質，明確肺癌的生長亞型及具體比例，是否攜帶高危因素（氣腔播散/脈管浸潤），是否出現胸膜侵犯以及侵犯的具體層次（PL1/PL2）。
後者可以讓我們清除暗藏在體內的腫瘤細胞，發現隱匿性轉移的淋巴結，從而進行更加準確的分期。
而以上全部因素，均為是否需要積極開展術後輔助治療提供了重要的參考和依據。
2. 從資訊來看，肺癌手術可以獲得足夠的組織量。
這有助於開展準確的基因檢測以及MRD隨訪，而這些都是保障肺癌患者長治久安的關鍵資訊。
儘管穿刺一樣可以獲取病理，但也伴隨著針道種植的風險，若因此引發種植轉移，那確實揀了芝麻丟了西瓜。
<肺穿刺到底會不會增加胸膜種植機率？看看國內頂尖專家怎麼說>
3、從診斷情況來看，重離子治療入組患者136例，其中缺乏明確病理診斷的患者有50例，佔比36.8%。
在缺乏足夠病理診斷的情況下，僅僅依靠臨床判斷，可能會納入一部分良性患者。
作為前瞻性開展的臨床研究，尚且有這麼高的佔比，那麼在真實世界中，這個比例可能就更高了。
那麼，在真實世界透過接受重離子治療實現所謂“長治久安”的患者群體中，良性的比例佔到了多少？這背後的水分，又有多少？
誰知道？？？
寫在最後
肺癌診療發展至今，已經遠遠超出我們過去的認知。
在高速發展的過程中，誕生了很多新的治療方法，重離子治療也是其中的一環。
在越來越清晰的肺癌認識下，把這些方法更好地組合並嵌入整體的治療方案中，應用到患者的身上，確實帶來了更好的治療效果。
所以，肺癌治療效果好，是一個全盤啟用的過程，缺少其中的任何一環，都會對現有的治療過程帶來不利影響。
但是，面對新生事物所帶來的新的希望，很多人難免陷入一種不太理性的狂熱中，認為新的一定就是好的，而舊的就理應被拋棄。
手術、化療和放療這三駕馬車，作為既往治療手段的中流砥柱，自然就成了某些新治療手段為了凸顯自身優勢的假想敵。
我記得有一段時間，只要有新藥上市，但凡其客觀緩解率資料稍微好一點兒，就會有聲音開始鼓吹：“去化療時代”即將到來。
chemo-free，即chemotherapy-free。
但遺憾的是，直到現在，不管是靶向還是免疫，療效最好的臨床研究，到最後都離不開化療的輔助。
在術後治療領域，靶向有ADAURA：化療+奧希替尼；免疫有KEYNOTE091：化療+帕博利珠單抗；
在晚期一線領域，靶向有FLAURA2：化療+奧希替尼。免疫就更不用說了，如雨後春筍般滋生出的各路大神，都緊抱著化療的大腿不鬆開。
區域性治療領域也不例外，作為新型放療的代表性手段，重離子治療因其特殊的物理特點，可以在更大的安全性基礎上，給靶器官造成更有力的打擊。
於是乎，“不用開刀就能治好”、“手術打擊拖垮身體”，“無創高效免手術”、“Surg-free”，諸如此類的論調此起彼伏……何其相似，呵呵。
且不說在手術技術乃至工具的高速發展時代，現在的肺部手術早就可以實現極小的傷口，切除範圍也更加精確，整體創傷比原來不知道要小多少。
更重要的是，手術為何是最適合早期肺癌的治療方法，這背後絕不是單純手術者水平有多高就能實現的，而是一個體系的功勞。
沒有手術的淋巴結清掃，我們可能遇到隱匿性淋巴結轉移而沒有發現，最終沒有辦法實現精準的腫瘤分期；
沒有手術完整的原發腫瘤切除，我們將無法全面地評估肺癌的病理特點，包括生長亞型、分化程度、高危因素，即便我們願意冒著種植轉移的風險開展肺穿刺活檢，但過小的樣本量以及腫瘤內部的異質性，將使這樣的病理報告存在先天的缺陷和偏差，從而無法對早期肺癌的生物學行為進行準確的判斷。
沒有手術條件下充足的組織量，我們更是無法開展有效的基因檢測乃至MRD隨訪。
從影像到病理，從分期到基因，以上4個環節，任何一個環節的資訊缺漏，都會導致病情誤判，從而影響最終的治療方式和治療效果。
單看影像，我們有的時候連良惡性都不能保證，更遑論腫瘤的侵襲性了。
這是我最近接診的一個患者，從CT來看，右下肺病灶為混雜磨玻璃改變，結果手術後的病理結果為低分化（微乳頭20%），並且攜帶高危因素（氣腔播散）。
他們說數學很強的，可以語文free。
他們說體育很厲害的，可以文化課free。
他們願意free就去free吧。
只要你還想考清北，就別聽他們的。
明明已經摸了一手好牌，就不要任性地亂打。
認真地謀篇佈局，看清形勢，權衡得失，分清主次輕重，走最最佳化的那條路，才是最適合自己的選擇。
