隨著藥物開發的不斷進展，越來越多的小分子核酸藥物逐漸登上了慢病控制的舞臺，去年半年打一針的降脂藥英克西蘭已經在國內獲批，而近日，同樣是半年打一針，能夠有效控制血壓的降壓藥，也在權威學術期刊JAMA上公佈該藥物的二期臨床資料，從資料結果來看，該藥物的降壓效果以及安全性，都獲得了良好的臨床結果，相信在不久的將來，該藥物在三期臨床獲得成功後，也會成為高血壓患者用藥的又一新型選擇。

說起這個半年打一針的降壓藥，它的名字叫做“Zilebesiran”，其藥物的型別與國內獲批的超長效降脂針英克西蘭是同一類，都屬於小分子RNA干擾藥物，該藥物的作用機理，是透過與肝細胞內的血管緊張素mRNA結合，從而抑制其翻譯功能，實現抑制肝細胞合成血管緊張素的作用，血管緊張素是血管緊張素樣肽的主要前提，也是腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節全身血壓的關鍵調節劑，因此，在這樣的作用下，該藥物能夠全面降低血管緊張素水平，從而達到長期降低血壓的作用。

在2023年7月公佈的該藥物一期臨床中，研究者選擇了停藥2周後的輕度高血壓患者，進行了初步研究，發現該藥物治療後血清血管緊張素水平出現了顯著下降，給藥劑量越高，下降越顯著，給藥劑量100mg以上時，第三週血清血管緊張素水平下降了90%，並維持12周，給藥200mg以上的的患者出現了收縮壓的顯著降低，8周後降幅高達10mmHg以上，而且能夠保持穩定，持續至24周。

而近日公佈的是該藥物的二期臨床資料，在二期臨床研究中，納入了更多的受試者，並採用了不同的給藥方案，對藥物的有效性和安全性進行了進一步的深入評估。

該研究在2021年7月至2023年6月期間進行，共包含了加拿大、烏克蘭、英國、美國的78個地點進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量範圍研究，符合條件的參與者包含了18歲至75歲的成年高血壓患者，其中有些人從未經過治療，有些人使用最多兩種降壓藥進行穩定的治療，在透過停藥等措施後，受試者的平均收縮壓在135mmHg到160mmHg之間，共有394名受試者納入了此次臨床試驗，患者平均年齡為57歲。

這些參與者被平均分成了5組，1組給予安慰劑治療，而其他四組分別給與150mg劑量的Zilebesiran治療，6個月給藥一次；300mg劑量，3個月給藥一次；300mg劑量，6個月給藥一次；600mg劑量，6個月給藥一次。

研究結果顯示，透過皮下注射給藥，在3個月時，使用150mg劑量Zilebesiran的患者平均收縮壓下降了7.3mmHg，而300mg每3個月和6個月給藥的群組收縮壓分別下降了10.0mmHg，600mg劑量6個月給藥一次的患者組，3個月後收縮壓平均下降了8.9mmHg。

對比六個月的24小時動態血壓監測，接受300mg到600mg劑量注射的患者，3個月後24小時平均收縮喲下降達到了15.7mmHg，這種降低是持續而穩定的，能夠保持到6個月的時間。

在安全性和耐受性方面，該藥物的安全性也較好，共有16.9%的接受注射的患者出現了非嚴重的不良反應，而安慰劑組的不良反應發生率是8.0%，不良反應最常見的是注射部位反應和輕度的高血鉀症，其他突發的不良事件包括急性腎功能衰竭（1%），肝臟不良事件（3%）和低血壓（4%）。

總體上來看，該藥物在2期臨床實驗中取得了很好的結果，降壓作用明確而強效，可以持續發揮平穩的降壓作用，同時也具有良好的用藥安全性和耐受性，如果這個藥物在後續的更大規模的3期臨床實驗中獲得成功，最終上市後，對於高血壓的治療控制，帶來的將是“革命性”的改變，對於未來的高血壓的治療和管理將產生深遠的影響。

Zilebesiran這個新型藥物，一針可以維持6個月的降壓效果，相對於現在每天服用的降壓藥來說，可以說是實現了用藥便捷性的飛躍，對於這個藥物，我們可以持審慎樂觀的態度，目前相關研究還在進行中，Zilebesiran目前是最有希望獲批成為超長效降壓藥的首個siRNA製劑，但是並不是有了它，高血壓問題就能夠得到解決了，關於它，以下3個方面的問題，也是值得我們瞭解的。

藥物適用人群問題

從藥物的作用機理來看，它的作用靶點與沙坦類或普利類藥物一樣，同樣還是腎素-血管緊張素-醛固酮系統，當然Zilebesiran的作用與更前端的血管緊張素生成階段，產生的降壓效果反而更直接而明確。

但需要強調的是，高血壓是一種病因複雜的疾病，有些高血壓問題，可能使用這個藥物療效會很顯著，但對於某些低腎素活性的高血壓患者，或者因為其他原因導致的繼發性高血壓問題，這個藥物的療效可能就會不好，或者是不能使用，同時對於腎功能衰竭、重度肝功能受損的人群來說，這個藥物是否可以使用，也需要更多的臨床研究資料來進一步明確。

3期臨床可能存在的不確定性問題

目前該藥物完成的是2期臨床研究，從研究結果來看，當然是完全可以進入三期臨床的，從目前藥物的作用機理和實際臨床實踐結果來看，大多數高血壓患者，使用這個藥物是能夠獲得明確的降壓作用的，相信在3期臨床中，藥物有效性方面應該是沒有問題的，但在藥物安全性方面，在更多人使用這個藥物的過程中，會不會有更多的安全性問題，或者不可接受的安全性問題出現，也是後續臨床試驗過程中，可能存在的不確定性之一。

降壓藥物聯合應用的問題

這個藥物降壓效果好，但如果認為這種藥物使用後，就能夠光靠打針解決高血壓問題，恐怕還是遠遠不夠的。不論是從作用靶點，還是靶向器官保護等方面來說，對於大多數的中重度高血壓患者，聯合用藥控制血壓，還是可能需要的，因此，該藥物上市後，更可能出現的情況是，該藥物能夠成功聯合用藥的一員，再結合其他降壓藥聯合加強血壓的控制，進一步提高患者用藥的依從性。

除此之外，這類新藥上市的價格，相信也一定是比較昂貴的，以英克西蘭為例，目前國內售價萬元左右一支，即使是每年2支，對於有些患者來說，這樣的費用也暫時是難以接受的，因此，我們希望這樣的藥物能夠儘早進入實際臨床應用，也希望藥物的價格能夠迴歸到更多人能夠用到的合理價位，這才能夠真正的惠及更多的高血壓患者，成為治療高血壓的真正利器。

參考文獻：

Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 16, 2024.