預後不良的卵巢癌患者從分次劑量密集化療中獲益：ICON-8 試驗
預後不良的卵巢癌患者從分次劑量密集化療中獲益：ICON-8 試驗
目的
一項國際薈萃分析確定了一組晚期上皮性卵巢癌 (EOC) 患者由於以下兩個不利特徵而生存率非常低：(1) 由不利的建模 CA-125 ELImination 速率常數 K (KELIM) 定義的化療敏感性差線上計算器 CA-125 — 生物標誌物動力學得分 <1.0，以及 (2) 不完整的減瘤手術。我們假設屬於這一不良預後組的患者將受益於分次緻密化化療方案。
方法
ICON-8 III 期試驗（ClinicalTrials.gov 識別符號： NCT01654146 ）的資料集，其中 EOC 患者接受標準的每三週一次或每週劑量密集的卡鉑-紫杉醇方案和減瘤初次手術（立即初次手術）治療手術[IPS]或延遲初次[或間隔]手術[DPS]）進行了研究。透過 IPS 和 DPS 佇列中的單變數/多變數分析評估治療組療效、標準化 KELIM（評分為有利≥1.0，或不利 <1.0）和手術完整性之間的關聯。
結果
在 1,566 名入組患者中，使用線上模型計算出 1,334 名患者的 CA-125 可用值≥3 (85%)。正如之前報道的，KELIM 和手術完整性都是互補的預後協變數，並且可以組合成三個 OS 差異較大的預後組：（1）KELIM 和完整手術良好（如果有利）； (2) 如果 KELIM 不利或手術不完整，則為中間； (3) KELIM效果不佳且手術不完整。每週劑量密集化療與 IPS 佇列中預後不良組的 PFS/OS 改善相關（PFS：風險比 [HR]，0.50；95% CI，0.31 至 0.79；OS：HR，0.58；95% CI ，0.35 至 0.95）和 DPS 佇列（PFS：HR，0.53；95% CI，0.37 至 0.76；OS：HR，0.57；95% CI，0.39 至 0.82）。
結論
分次劑量密集化療可能對屬於預後不良組的患者有益，這些患者的特徵是使用線上計算器 CA-125 生物標誌物動力學評估的腫瘤化療敏感性較低和不完全減瘤手術。有必要對未來的 SALVOVAR 試驗進行進一步調查。
介紹
晚期上皮性卵巢癌（EOC）的標準治療依賴於藥物和手術的聯合治療。減瘤手術可以作為立即初次手術 (IPS) 進行，也可以在三個或四個週期的新輔助化療後作為延遲初次（或間隔）手術 (DPS) 進行，具體取決於實現完全減瘤且沒有任何肉眼可見殘留疾病的可能性。標準全身化療包括每 3 周給予 6 至 8 個週期的卡鉑-紫杉醇。
現在可以使用線上計算器對新輔助或輔助化療前 100 天內估算的 CA-125 動力學引數 ELImination 速率常數 K (KELIM) 進行早期表徵（CA-125-生物標誌物動力學 ）。對 13 個臨床 II 期和 III 期試驗中超過 13,000 名患者的資料分析以及國家癌症登記處的資料重複表明，KELIM 是腫瘤化療敏感性的實用有效指標。
這些資料還表明，化療療效和減瘤手術的完整性是總生存期 (OS) 的兩個互補的主要預後因素。更具體地說，如婦科癌症組間 (GCIG) 薈萃分析資料集所示，無法完全細胞減滅術的化療敏感性較差（不利的 KELIM 評分 <1.0）的患者屬於預後不良組，其特點是生存期短。荷蘭癌症登記處以及幾項臨床試驗回顧性研究。這些患者應優先接受旨在提高腫瘤化療敏感性的創新方法。
為了提高 EOC 的化療療效，開發了卡鉑-紫杉醇的替代分次和劑量密集方案。這些策略被發現對具有高風險特徵的不同實體癌有效，例如非精原細胞瘤、乳腺癌和膀胱癌。
在卵巢癌中，一些臨床前研究表明，節律性紫杉烷給藥與改善藥物輸送、增加腫瘤細胞凋亡和抗血管生成作用有關。日本 JGOG-3016 III 期試驗證實了這些假設，表明每週劑量密集的 80 mg/m 2紫杉醇與每三週卡鉑聯合用藥在無進展生存期方面優於標準的每三週治療方案（ PFS）和作業系統。在這種背景下，ICON-8 試驗旨在比較標準的每三週卡鉑-紫杉醇療法與兩種分次劑量密集療法在主要歐洲人群中的療效。然而，試驗結果是否定的，在整個人群中分次劑量密集組對 PFS 或 OS 沒有任何益處。
目前對 ICON-8 試驗資料集進行回顧性分析的目的是評估對於屬於不良預後組的卵巢癌患者，與標準的每三週治療方案相比，每週劑量密集化療是否與更長的 PFS 和 OS 相關GCIG 薈萃分析資料庫中確定的患者（定義為 KELIM 評分 <1.0 且化療敏感性差且無法從完全手術細胞減滅術中獲益的患者）。
討論
與之前關於一線藥物和手術治療成功的決定因素的研究一致，本分析證實了減瘤手術的完整性和 KELIM 使用線上數字工具 Biomarker Kinetics 評估的腫瘤化療敏感性的互補預後價值。這些引數可以組合起來生成三個具有臨床相關 PFS 和 OS 差異的預後組。在 ICON-8 試驗人群中，預後不良組（包括患有化療敏感性差疾病並接受不完全減瘤手術[或未手術]的患者）的特點是 IPS 和 DPS 的中位 OS 較短，分別為 37.6 個月和 24.0 個月分別為佇列。這些結果與 GCIG 薈萃分析中報告的 KELIM 評分不佳和術後殘留病灶≥1 cm 的次優手術患者的 22.1 個月中位 OS 一致。
應優先對這一群體進行創新治療調整，以提高化療敏感性，作為改善其預後的一種方法。事實上，這些患者很可能不會受益於未來更廣泛使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑作為維持治療的處方相關的進展，因為這些藥物被發現在以下情況下更有效：高度化學敏感性疾病。如果不努力改善這一預後不良群體的化療敏感性，化療敏感性高的患者與化療敏感性差的患者之間的 OS 差距將會擴大，從而加劇這種不平等。
目前對 ICON-8 試驗的評估表明，對於以不利的 KELIM <1.0 為特徵的化療敏感性較差的疾病患者，與標準的每三週一次治療方案相比，每週一次的劑量密集卡鉑和紫杉醇可能會改善 PFS 和 OS。最近對 VELIA 試驗（ClinicalTrials.gov 識別符號：NCT02470585）的事後分析表明，患有同源重組疾病（已知鉑類藥物較少）的患者在一線接受卡鉑-紫杉醇 ± veliparib 治療。與採用三週標準方案治療的患者相比，採用每週劑量密集方案治療的患者的 PFS 更好。這與節律治療對化療耐藥疾病（如鉑耐藥複發性卵巢癌中所見）的療效提高的假設是一致的。
臨床上最相關的結果與預後不良組（不利的 KELIM 評分和不完全減瘤手術）患者的每週劑量密集化療相關的顯著較高的 PFS 和 OS 相關，約佔 ICON-8 中所有患者的 27%。這一結果與 ICON-7 和 GOG-0218 期試驗中在化療敏感性差和高風險疾病患者中觀察到的新增貝伐單抗的可重複獲益一致。考慮到分次節拍化療的抗血管生成作用，預計每週劑量密集的卡鉑-紫杉醇方案在同一患者群體中的療效。
這項研究有幾個侷限性。首先，這是對 ICON-8 試驗的事後分析，由於統計功效有限，只能從這項調查中提取假設，特別是對於患者數量減少的亞組分析。如果我們發現每週劑量密集紫杉醇組與標準治療組相比有益處，則第 2 組（每週三週卡鉑）或第 3 組（每週卡鉑）之間沒有明顯觀察到差異。 ICON-8 是在 PARP 抑制劑出現之前進行的，PARP 抑制劑徹底改變了 EOC 患者的預後。因此，根據化療敏感性的不同預後結果可能不適用於當前經常接受 PARP 抑制劑治療的患者。同樣，ICON-8 中沒有患者接受貝伐單抗作為一線治療的一部分。因此，如果將貝伐珠單抗納入試驗治療，KELIM 評分關於劑量密集分次化療獲益的預後價值可能會有所不同。這項研究的另一個侷限性與缺乏基因組生物標誌物有關。儘管BRCA1/2突變和較小程度的基因組不穩定性已被證明與鉑敏感性相關，但 ICON-8 並未整合有關入組患者同源重組狀態的資料。
儘管存在這些侷限性，本研究的結果與一線環境中其他研究的結果一致，並表明化療敏感性差（透過線上計算器 Biomarker Kinetics 4評估）和不完全切除的疾病（無論是否進行了手術）患者的預後不良作為主要或延遲程式）需要創新方法來提高化學敏感性。與 ICON-7 和 GOG-0218 試驗中貝伐單抗的結果一致，分次劑量密集化療被認為可誘導抗血管生成作用，與預後最差組患者的 OS 顯著改善相關。值得注意的是，由於可以使用線上數字工具在常規中評估患者的 KELIM 評分，因此可以輕鬆識別患有化療敏感性差疾病的患者。
目前對 ICON-8 的回顧性探索性分析不能斷言對屬於不良預後組的患者進行每週劑量密集化療給藥方案的化療調整將延長生存期。然而，它確實為歐洲實用隨機 III 期試驗 SALVOVAR 提供了強有力的理由，該試驗將比較標準化療與由每週劑量密集化療組成的 SALVage 方案對屬於不良預後組的卵巢患者的療效三個週期的新輔助化療後。
