新質·中國造|深圳“藥神”挑戰癌症升級版，欲解耐藥性難題
電影《我不是藥神》讓外界瞭解了慢性粒細胞白血病，瞭解了癌症患者用藥難、用藥貴的生存困境，也知道了一款名為格列衛的抗癌神藥。而隨著患者的長期使用，隨之出現的耐藥性問題，也令這款神藥的效果大打折扣。
深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司（簡稱“塔吉瑞”）創始人、董事長兼執行長王義漢博士的團隊，便長期致力於挑戰癌症的升級版——獲得性耐藥的醫學難題，將癌症轉為人們可接受的慢性病直至治癒，使癌症不再是威脅人類生命的頭號殺手。
目前，塔吉瑞公司正在專注於研發具有自主智慧財產權的系列原創的最新一代小分子靶向抗腫瘤藥物。其中治療慢粒白血病（CML）全新機制 Bcr-Abl 變構抑制劑 TGRX-678 及治療非小細胞肺癌（NSCLC）的第三代 ALK 抑制劑 TGRX-326 ，目前臨床試驗進展順利，療效顯著，有望功能性治癒癌症。
去年12月，塔吉瑞在美國聖地亞哥舉行的第65屆美國血液學會（ASH）年會上，首次披露了用於治療慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）的 BCR-ABL 變構抑制劑TGRX-678 的Ⅰ期臨床試驗結果及臨床前研究資料，為白血病的治療帶去了新的希望。
以上是本期欄目訪談影片
近日，王義漢在接受南都·灣財社記者專訪時表示，慢性粒細胞白血病是第一個透過現代醫藥研發，把一個兇險的白血病變成慢性病（最典型的例子）。在歐美，絕大部分病人已可以活到正常人的預期壽命。但是中國病人的情況不太一樣，發病年齡比歐美早了15~20年，（而且很多病人在治療的）前10年就把前幾代的藥用遍了。
“跟這些病人長期接觸，他們的求生慾望讓我們深受感動，好多病友都找到塔吉瑞來，也給了我們很大的鼓勵。我想自己配不上 ‘藥神’的稱呼，但在這個領域做了差不多一輩子，就是做靶向藥，做慢性粒細胞白血病藥的升級換代，我們希望能夠開發更新一代的產品，能夠滿足中國病人的需求。”王義漢說。
以下是專訪內容：
一
向耐藥性發起猛攻，將慢粒白血病變成慢性病
南都·灣財社：您之前是在美國的醫藥公司從事白血病的一些藥物研發工作，之前也參加了格列衛的耐藥性的研發，您能不能和我們分享一下背後的研發故事？
王義漢：我1997年加入阿里亞德ARIAD製藥公司，直到2013年，我辭職回到中國，繼續做藥物研究，並且開始創業。在阿里亞德(ARIAD)工作的16年時間裡，我一直在做慢粒白血病的抗藥性研究，研發治療慢粒白血病的第三代藥物帕納替尼(Ponatinib)。在2012年，帕納替尼(Ponatinib)獲得FDA的批准上市。
電影裡面的神藥格列衛，療效非常突出，它實際上是國際上的第一個靶向藥，是專門針對致癌基因設計的一個藥物，它克服了傳統化療“殺敵一千，自損八百”的那種方式，就是狂轟濫炸。而格列衛就是第一個精準製造的導彈，就是叫靶向藥，直達BCR-ABL的慢粒白血病的致癌基因，因為療效突出持久，把慢粒白血病由一個兇險的血癌變成了一個慢性病。
但是電影裡面沒有講的是，由於病人不能斷藥，長期服用該藥物就會產生耐藥性。我在阿里亞德(ARIAD)的工作，就是專門針對耐藥性。好在耐藥也是基因突變引起的，本身血癌也是基因突變引起的，我們可以根據它設計靶向藥物，你的基因再一次的突變導致耐藥，我們同樣可以在這個基礎上升級換代。
我在阿里亞德(ARIAD)工作16年的時間裡，參與研發了帕納替尼來解決格列衛的耐藥性問題。我們把帕納替尼可以抵制耐藥性這一研究成果在《Cancer Cell》（美國癌症協會AACR的腫瘤學雜誌）的封面文章發表，引起了業界不小的轟動。
但在後來發現，帕納替尼可能打了一個不該打的靶點，導致一些心血管的副作用。後來這個藥被從市場上召回，同時藥物也被FDA （美國食品藥品監督管理局）貼了黑框警告，允許它重新上市，但是侷限在一代二代耐藥的病人，所以這個藥物臨床應用就很受限制。我回國之後總覺得沒有達到我的目標，因此我和團隊持續研究，爭取研發一款終極口服藥丸，就是相當於電影裡神藥的效果。
塔吉瑞創始人、董事長兼執行長王義漢博士
二
藥物研發平臺填補國內空白，讓靶向藥研發更精準
南都·灣財社：在您創業的十年時間裡，哪些事情讓您印象深刻，可以跟我們做分享嗎？
王義漢：十年磨一劍。去年12月初，我們在ASH年會上，首次披露了用於治療慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）的BCR-ABL變構抑制劑TGRX-678的Ⅰ期臨床試驗結果及臨床前研究資料，資料都很漂亮，臨床效果也非常好，引起了比較大的轟動。我們可以講，在國內我們的變構抑制劑的藥物研發平臺是比較領先。
癌細胞正常的激酶，在體內運動的效率非常高，非常專一。人都要休息，不能說24小時工作，激酶也一樣。但是要讓激酶休息，就應該有一個機制叫自抑制效應（autoinhibitory），它自我抑制機制的丟失導致慢性（粒細胞）白血病，BCR-ABL融合基因正好把這個機制就搞丟失了。
我們現在正在研究，是否能夠利用變構位點設計一個藥物來把這個機制重新找回來，這樣就達到激酶正常可控，也可以殺死癌細胞。這個技術很新，處於比較前沿的一個階段。我們回國之後，國內公司的一些生物測試條件是不具備的，我們也走了一些彎路。後來我們自己開發，下了很大的功夫把這個平臺建立起來，到現在也取得了非常好的一個效果，是國內比較領先的。以前我忐忑地問自己：“國內有沒有做Science的條件？”如今一路走來，我可以驕傲自信地說：“有，我們有生物學博士，有肯學能幹的團隊，我們現在很有信心，能夠做到這個領域裡面最好。”
南都·灣財社：變構抑制劑的新藥研發平臺，它能夠給白血病的治療帶來了哪些改變？
王義漢：變構抑制劑它打得非常準，這回真的不會打偏了。它能夠起到一個作用，就是你設計的高活的化合物，它本身活性高，然後選擇性又好，選擇性又好的情況下，你不用擔心它打偏了之後引起病人的一些副作用，它可以加很高的劑量，第一個優勢我們已經看得很明顯；
其二，進入高危期的病人目前缺乏很好的治療，特別是當最新的藥物也產生耐藥之後，這些病人就沒有什麼選擇了。但是我們在一期臨床中發現變構抑制劑的效果非常好，國家的藥審中心CDE根據療效資料給了我們突破性療法，滿足了病人之前沒法滿足的需求；
第三，在國際上，諾華的阿西米尼ABL-001作為同類的產品在美國獲批，但是因為藥物設計方面的一些缺陷，成藥性方面的一些不足，導致AP病人的療效並不是很好。我們的藥物透過臨床試驗證實，正在逐步甚至已經超越同類產品，所以我們不光是在中國填補了一個空白，現在已經進入到美國開展臨床，也想填補美國臨床應用這方面的空白。
南都·灣財社：研發靶向藥的一些挑戰和難點在什麼地方？
王義漢：靶向藥的研發就像一把鑰匙開一把鎖，鑰匙配得不對頭，就不會開啟鎖。所以靶向藥對技術挑戰的要求非常高，特別是一代一代升級換代的時候，挑戰度是指數級的上升。塔吉瑞在這方面不斷積累，我有一個感悟，就相當於盲人摸象。
到現在我們建立了變構抑制劑這樣一個高階平臺，下一代的藥物該如何去開發，我們就能夠提前佈局。包括生物方面的一些細胞株，一些測試方法，我們提前開發，到最後，就能夠先行一步。
三
加速新藥更新迭代的速度，滿足更多病人的用藥需求
南都·灣財社：外界有人稱你為“藥神”，您的新藥研發給大家帶來了新的希望。您能否談談自己從事白血病新藥研發這麼多年，一些經歷和感受？
王義漢：慢粒白血病是第一個透過現代醫藥研發，把一個兇險的白血病變成慢性病（最典型的例子）。相當於得了糖尿病和高血壓，只要按時吃藥，按照醫生的囑咐去定時檢查治療，可以長期存活。在歐美，絕大部分病人已經可以活到正常人的預期壽命。但是中國病人的情況不太一樣，發病年齡比歐美早了15~20年，歐美平均發病年齡是65歲，相當於慢粒白血病在那裡是一個老年病。但是在中國因為發病太早，（很多病人）前10年就把前幾代的藥用遍了。
以後新藥更新迭代的週期就不能是10年了，可能必須要5年之內就得開發出下一代，滿足病人的需求。跟這些病人長期接觸，他們的求生慾望讓我們深受感動，好多病友都找到塔吉瑞來，也是給了我們鼓勵。我想自己配不上‘藥神’的稱呼，但我自己在這個領域做了差不多一輩子，就是做靶向藥，做慢粒白血病藥的升級換代，我們希望能夠開發更新一代的產品，能夠滿足中國病人的用藥需求。
所以在這裡，一方面感謝臨床醫生，另一方面感謝病人參與到我們的臨床試驗，讓我們的臨床試驗可以順利推進。
南都·灣財社：塔吉瑞的新藥從臨床到真正上市，大概還會有多久？
王義漢：十年磨一劍，這是一個通常的研發週期。我們自主研發的用於治療慢性髓性白血病 (CML) 的全新 BCR-ABL 變構抑制劑 TGRX-678 透過國家藥品監督管理局新藥審評中心 (NMPA) 公示，正式納入“突破性治療品種”（Breakthrough Therapy Designation, BTD）名單。這實際上是一個快速通道，我們預計爭取在三年以內把臨床試驗結束，快速申報，滿足病人的藥物需求。現在我們已經在臨床上開始應用，很多的病人能夠有機會加入臨床試驗，其實這方面就已經可以得到救治了。
四
追求癌症治癒的願景目標，肺癌新藥研發取得新進展
南都·灣財社：小分子藥物相對大分子藥物，它的一些優勢或者說它將來的一個成長空間在什麼地方？
王義漢：現在細胞療法、基因療法都非常火，在整個投資界都非常熱，但是小分子的藥物它是最經典的。我一輩子都做小分子研究，做小分子創新藥相當於是做一幅畫，是一個藝術品。我一直在講，真正療效好的小分子藥物還沒被找出來，任何一個小分子藥物，都有改進最佳化的空間。因為小分子藥有一個基本的要求是500amu分子量之內把碳、氫、氧、氮進行組合，它的可能性千變萬化，沒有止境。所以我跟同事經常說，我們今天做的藥就是用來被顛覆的，如果自己不顛覆自己，就會被別人顛覆，所以大家一定要持續努力。
當癌症變成慢性病，人們就會問有沒有治癒的可能？我相信大家都有這樣的期盼，沒人願意癌症像達摩克利斯之劍一樣，整天懸在你的頭頂上。病人一輩子都要吃藥，還時刻擔心耐藥復發的問題，我們現在在追求癌症的治癒，這就是我們下一步的目標。
南都·灣財社：您剛剛也提到了在肺癌方面的一些創新藥研發程序，能和我們分享一下嗎？
王義漢：我在阿里亞德ARIAD製藥公司工作的時候，我們開發過（針對）一個肺癌的靶點ALK（的創新藥），（ALK）也叫鑽石靶點。肺癌在全球都是發病率、死亡率排第一的殺手。
據國家癌症中心統計，我國肺癌發病人數和死亡人數已連續10年位居惡性腫瘤之首，每年新發肺癌約78.7萬人，因肺癌死亡約63.1萬人。肺癌的可怕之處在於，80%的患者發現患癌時已經是晚期。而且發現後，五年生存率僅有10%左右。
但是這其中有一個小靶點叫ALK，它成了鑽石靶點是因為什麼原因呢？這一塊的病人我們現在透過一代一代的靶向藥，有望讓病人存活超過5年以上。這個藥（布格替尼）在2017年獲批之後，被日本的製藥公司收購了，所以這個藥現在在日本製藥企業零售。但是第一代第二代新藥也出現了耐藥性問題。
我們現在開發的TGRX-326就是針對一代二代耐藥，在國際上我們排得也比較靠前。這（個）類藥可能會有一些副作用，我們現在就希望能夠讓病人在長期服藥的同時能夠降低副作用。它（叫）鑽石突變是因為這些病人基本上可以吃5年，我們希望TGRX-326獲批的時候，有望讓病人能活10年，這樣就把肺癌這個大家認為很兇險的一號殺手，變成一個慢性病。現在我們一期的結果已經發表了，二期臨床入組也已經結束了，我們已經準備申報，這個是國家急需的（創新藥），（CDE）也給了我們一個快速通道。獲批之後，這些病人就有藥可用了，而且是國產的第一個三代藥。
南都·灣財社：人類在抗癌這條道路上，還有很遠的路要走，將癌症變成慢性病，在您看來的話，還需要在哪些方面去共同努力？
王義漢：癌症這把達摩克利斯之劍，在中國，特別是肺癌，大家都會覺得這個很兇險，很多人因病返貧、因病致貧。
對慢粒白血病而言，它有一個公益活動，因為它是9號染色體跟22號染色體發生了基因突變而導致的BCR-ABL基因融合，所以每年的9月22日是國際慢粒日，就是普及慢粒白血病，其中一個主題就是慢粒白血病有可能是成為慢性病了，像糖尿病和高血壓一樣，病人應該回歸社會，迴歸正常生活。
同樣的情況，現在我們希望在肺癌上，我們希望讓病人活5年，甚至有可能活10年，在這樣一個原理下，病人的心情就會不一樣。
這裡講一個小故事，前一陣在我們臨床試驗單位，因為TGRX-326的療效特別突出，特別是副作用非常小，它能夠讓病人吃藥之後，覺得自己是個正常人了。有一個病人的家庭條件可能比較好，因為吃藥之後病情控制得很好，飯量增加了，心情也比較好，他就捐了100萬（給醫院）支援做臨床試驗，做一些基礎研究。
我們希望能夠多開發出幾個像鑽石靶點這樣的專案，能讓病人長期獲益，讓癌症這把達摩克利斯之劍，不再成為威脅他們迴歸正常生活的一個障礙。這就是我們大家一直在努力的目標。
南都·灣財社：塔吉瑞對治療白血病以及肺癌的藥物如何定價，會不會較之前降低患者的用藥成本？
王義漢：我們都注意到了這些靶向藥，因為最新的靶向藥療效突出，但是定價相對於前面的幾代藥要貴一些。因為這些靶向藥是投資人投資開發出來的，要追求回報率。但是我們會跟投資人協商在國內儘量定一個比較合理的價格（範圍），讓這些病人能夠長期服用，特別是我們爭取進醫保。這些藥物在國際上應用更加廣泛，我們一定程度上把主要的市場放在國外，在國內就可以定一個相對合理的價格。這樣既對投資人有一定回報，又能夠滿足病人用藥需求。
策劃：王瑩
統籌：李穎
採寫：南都·灣財社記者 程洋 實習生 李興瑞
影片/編導：葉浩程