順鉑聯合或不聯合紫杉醇治療 IVB 期、複發性持續性宮頸鱗狀細胞癌
順鉑聯合或不聯合紫杉醇治療 IVB 期、複發性或持續性宮頸鱗狀細胞癌的 III 期研究：婦科腫瘤小組研究
目的
旨在確定與單用順鉑相比，順鉑聯合紫杉醇 (C+P) 是否可以提高 IVB 期、複發性或持續性宮頸鱗狀細胞癌患者的緩解率、無進展生存期 (PFS) 或生存率。
患者和方法
患有可測量疾病、體能狀態 (PS) 0 至 2 且血液學、肝功能和腎功能良好的合格患者接受順鉑 50 mg/m 2或 C+P（順鉑 50 mg/m 2加紫杉醇 135 mg/m 2））每 3 週一次，共六個週期。在每個治療週期之前進行腫瘤測量和生活質量（QOL）評估。
結果
在 280 名參加的患者中，6% 不符合資格。在 264 名符合條件的患者中，134 名患者接受順鉑治療，130 名患者接受 C+P 治療。各組在年齡、種族、PS、腫瘤分級、疾病部位和接受的週期數方面均匹配良好。大多數患者既往接受過放射治療（順鉑，92%；C+P，91%）。接受順鉑治療的患者中有 19%（6% 完全加 13% 部分）出現客觀緩解，而接受 C+P 治療的患者有 36%（15% 完全加 21% 部分）出現客觀緩解 ( P = .002)。順鉑與 C+P 的中位 PFS 分別為 2.8 和 4.8 個月 ( P < .001)。中位生存期沒有差異（8.8 個月vs 9.7 個月）。3 至 4 級貧血和中性粒細胞減少症在聯合治療組中更為常見。儘管有不成比例的患者（順鉑，n = 50；C+P，n = 33）退出 QOL 部分，可能是因為疾病增加、健康狀況惡化或過早死亡，但 QOL 評分沒有顯著差異。
結論
在緩解率和 PFS 以及持續的 QOL 方面，C+P 優於單用順鉑。
介紹
對於不再適合手術切除或放射治療的晚期、持續性或複發性宮頸鱗狀細胞癌患者來說，預後是暗淡的。這些患者的中位生存期很差；不到 20% 能存活 1 年。人們普遍認識到在這種臨床環境中需要有效的化療，但最佳治療方法尚未確定。此時宮頸癌的全身治療可能被認為是實驗性的。
多年來，順鉑一直被認為是治療宮頸癌最有效的藥物，初始緩解率高達 50%。最近對大量患者進行的試驗報告，緩解率在 20% 至 30% 範圍內。為了努力改善這些邊際結果，已經進行了許多研究，試圖找出單獨使用或與順鉑聯合使用的其他活性藥物。婦科腫瘤小組 (GOG) 對兩種鉑類似物進行了 II 期試驗，發現卡鉑和異丙鉑的緩解率分別僅為 15% 和 11%。然而，GOG 對米託乳醇（二溴調節醇）進行了 II 期研究，反應率為 29%。異環磷醯胺還被確定為治療宮頸鱗狀細胞癌的活性藥物，緩解率為 16% 至 40%。在對這些藥物與順鉑聯合進行後續可行性研究後，GOG 進行了順鉑與順鉑加二溴莫杜糖醇與順鉑加異環磷醯胺的隨機 III 期試驗。與單用順鉑相比，順鉑加異環磷醯胺的緩解率（33% vs 19%）和無進展生存期（PFS；4.6 vs 3.2 個月）顯著更高，但生存率無顯著差異。此外，在含異環磷醯胺的治療組中，白細胞減少、腎毒性以及中樞和外周神經毒性等不良副作用顯著增加。
紫杉醇是從太平洋紅豆杉 ( Taxus brevifolia )的樹皮中提取的二萜化合物。據信，其細胞毒性是透過穩定微管蛋白聚合物束而發揮的，從而干擾微管組裝和細胞複製。在最初的供應問題得到解決之前，紫杉醇的臨床研究一直很困難。它對多種實體瘤具有廣泛的活性，包括卵巢癌、乳腺癌和子宮內膜癌。GOG 報告稱，使用單藥紫杉醇治療晚期宮頸鱗狀細胞癌的緩解率為 17%。順鉑加紫杉醇 (C + P) 組合已用於治療宮頸癌，II 期試驗的客觀緩解率為 46%。
GOG 啟動了這項順鉑與 C+P 的隨機 III 期試驗，以確定與單獨使用順鉑治療相比，聯合用藥是否能改善晚期宮頸鱗狀細胞癌患者的緩解率、PFS 或生存率。本研究的次要目標包括比較治療組在化療期間的治療相關毒性、健康相關生活質量 (QOL) 和疼痛。
討論
無法透過手術或放射治療治療的晚期或複發性宮頸癌患者的中位生存期很差，這些患者中只有不到 20% 能存活 1 年。儘管進行了大量臨床試驗，但尚無廣受好評的化療標準。許多因素使該患者群體中常規化療藥物的施用變得複雜，包括以下因素。首先，大多數復發的患者之前都接受過放射治療，這限制了骨髓功能。其次，充分的藥物分佈可能會限制先前受輻射組織中的復發。第三，部分患者會出現輸尿管梗阻，導致腎功能障礙，限制或排除順鉑等藥物的使用。第四，大約 80% 的患者患有鱗狀細胞癌，其化療反應通常很少且短暫。
順鉑是治療宮頸鱗狀細胞癌中最活躍和最廣泛使用的藥物。劑量強度與完全緩解率、PFS 或生存率的改善無關。延長輸注時間似乎毒性較低。單藥順鉑化療對總生存期的影響可以忽略不計。
其他對宮頸鱗狀細胞癌具有顯著活性的藥物是喜樹鹼衍生物伊立替康和拓撲替康。在一項 II 期研究中，24% 的晚期或複發性宮頸癌患者對伊立替康有反應。該試驗中大約三分之二的患者之前接受過化療，78% 的患者之前接受過放射治療。在類似患者群體中進行的拓撲替康 II 期試驗得出了 18% 的緩解率。其他具有良好活性的藥物包括長春瑞濱，其作為單一藥物的緩解率為 18%，與順鉑聯合用藥的客觀緩解率為 43%。
II期試驗的結果不能用來確定全身化療治療宮頸癌的療效。大多數報道的研究涉及少量選定的患者，缺乏對照組，並且在聯合治療方案的情況下，通常結合具有先前公認的活性的藥物。在 GOG Protocol 110 一項前瞻性研究中，454 名患有晚期或轉移性宮頸鱗狀細胞癌的女性被隨機分配接受三種治療方法之一：單用順鉑 (50 mg/m 2 )、順鉑 (50 mg/m 2 ) 加順鉑 (50 mg/m 2 )米託乳醇（180 mg/m 2 ，口服，每天四次，持續 5 天），或順鉑（50 mg/m 2）加異環磷醯胺（5.0 g/m 2 ，超過 24 小時）與美司鈉。儘管順鉑/異環磷醯胺的緩解率 (31%) 高於單用順鉑 (18%)，且中位緩解持續時間也更長（10 個月vs 5.5 個月），但聯合治療和順鉑治療之間的總生存期沒有差異。單獨使用順鉑（分別為 8.3 個月和 8 個月），接受聯合治療的患者外周和中樞神經毒性增加。
這是第一個宮頸癌姑息化療的隨機對照試驗，除了傳統的臨床結果指標（反應率、PFS、生存率）之外，還獲得了 QOL 指標。由於該患者群體的中位生存期很短，因此姑息化療不能嚴重損害短期生活質量。
接受 C+P 的患者的總體客觀緩解率（36% 和 19%）和完全緩解率（15% 和 6%）分別明顯優於單獨使用順鉑的患者。儘管令人失望的是，C+P 組的生活質量評分沒有顯著改善，但相反的是，聯合治療並沒有因更大的毒性而損害生活質量。此外，較高的臨床反應率與研究的生活質量部分的完成相關，而這反過來又與生活質量穩定而不是惡化相關。有幾種合理的理論可以解釋這一觀察結果。在方案設計中，將在前四個化療週期的每個週期中獲得生活質量評估。預計兩組中的大多數患者不會對姑息治療產生反應，並且所有患者的生存期都會很短，因此生活質量調查問卷被視為重要的患者報告資料，以補充醫療保健提供者收集的標準毒性資料。評估僅限於大多數患者仍在接受積極治療並因此經歷與治療相關的毒性的時間點。這種策略可能最大限度地降低了檢測任何直接治療相關益處的可能性，因為聯合化療主要存在可逆的急性不良反應。
儘管在順鉑中新增紫杉醇後，客觀緩解率幾乎翻倍（且完全緩解率增加了一倍以上），但有趣的是，兩組之間的化療週期中位數沒有差異。在沒有病情加重或嚴重毒性的情況下，兩組均接受六個治療週期。由於嚴重的不良反應，很少有患者未能完成規定的六個週期的化療。在一項非小細胞肺癌研究中，儘管 94% 的患者完成了基線 QOL 資料，但到 12 周的隨訪期，這一比例下降至 60%。26研究人員應制定策略來定位這些患者並獲取 QOL 資料，儘管在某種程度上，缺乏 QOL 資料是臨床或功能狀況惡化的不可避免但資訊豐富的反映。
對於 IVB 期、複發性或持續性宮頸鱗狀細胞癌患者，C+P 組合似乎在客觀緩解率、PFS 和持續 QOL 方面優於單用順鉑，但總體生存率沒有改善。在未來宮頸癌姑息化療的 III 期試驗中，應將這種組合與替代化療方案進行比較。此外，與健康相關的生活質量的比較評估應該成為該患者群體的所有前瞻性試驗的一部分。
