JAMA：“中國學者+本土新藥”，依沃西單抗聯合化療突破EGFR-TKI耐藥

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2024年5月31日，中山大學防治中心張力教授牽頭開展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析結果被2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）收錄為口頭報告，由張力教授在ASCO會上做口頭報告。研究結果同步被國際頂尖權威期刊《美國醫學會雜誌》（Journal of the American Medical Association, JAMA）線上發表（點選文末閱讀原文檢視）。

HARMONi-A研究是首個比較了依沃西單抗聯合化療與單獨化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究。“依沃西單抗聯合化療”突破EGFR-TKI治療後耐藥的臨床困境，為EGFR-TKI耐藥的患者帶來全新的標準治療方案。HARMONi-A研究也彰顯了“中國學者+本土新藥”組合的強勁實力，是國際學術界對國產首創雙抗新藥方案的認可。

本文的通訊作者是中山大學腫瘤防治中心張力教授，共同第一作者包括中山大學腫瘤防治中心方文峰教授、趙媛媛主任醫師、黃岩主任醫師等。

EGFR-TKI是EGFR突變非小細胞肺癌的標準一線治療，但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進展患者，最佳的治療選擇仍然有限。

2021年11月，張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國啟動，全國55個研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌，隨機（1:1）接受依沃西單抗（n=161）或安慰劑（n=161）聯合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個週期治療，隨後接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點是根據RECISTv1.1標準由獨立放射學評審委員會（IRRC）評估的意向治療（ITT）人群的無進展生存期（PFS）。

經過近3年的多中心雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究，HARMONi-A研究呈現出令業界驚喜的結果。

創紀錄：延長無進展生存期，疾病進展或死亡風險降低54%

截至2023年3月10日，中位隨訪時間為7.89個月，期中分析結果顯示，依沃西單抗聯合方案相比化療可顯著延長患者無進展生存期（PFS）（7.06個月vs 4.8個月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病進展或死亡風險達54%。

依沃西單抗聯合化療在3個月（94.7%對69.7%）、6個月（55.4%對33.1%）和9個月（37.9%對18.3%）的無進展生存期率均高於單獨化療。

亞組分析顯示，幾乎所有預設亞組都觀察到與總人群一致的無進展生存期獲益，並具有顯著統計學意義。在接受第三代EGFR-TKI治療失敗（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、基線有腦轉移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）、EGFR突變為19號外顯子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突變陽性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亞組中，依沃西單抗聯合方案均顯示出無進展生存期獲益優勢。

意向治療人群（ITT）的無進展生存期

腦轉移患者的無進展生存期

不伴有腦轉移患者的無進展生存期

HARMONi-A方案的獲益優勢

傳福音：緩解率更高，長期獲益趨勢明顯

依沃西單抗聯合化療對比化療組的客觀緩解率（ORR）為50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。 截至2023年12月，中位隨訪時間為17.6個月，依沃西聯合方案中位總生存期為17.1個月，對照組中位生存期為14.5個月，降低死亡風險20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。 敏感性分析顯示，依沃西單抗聯合方案組觀察到生存期有明顯延長趨勢，降低死亡風險23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。

OS生存曲線圖

研究結果表明，HARMONi-A方案整體安全可控，兩組間常見不良反應發生率無明顯差異。兩組的治療期間出現的不良反應（TEAE）發生率分別為61.5%和49.1%，其中最常見的為化療相關不良事件。≥3級免疫相關不良事件（irAE）發生率分別為6.2%和2.5%；≥3級VEGF相關不良事件發生率為3.1%和2.5%。

領風向：彰顯中國學者在腫瘤免疫治療領域的引領地位

目前第三代TKI在全球大多數地區已成為EGFR突變非小細胞肺癌患者的標準治療。根據當前《歐洲腫瘤內科學會（ESMO）臨床實踐指南》和《美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南，第三代TKI治療進展患者的標準治療是以鉑類藥物為基礎的雙重化療。

HARMONi-A方案顯著改善了EGFR-TKI經治後非小細胞肺癌患者的無進展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療，依沃西單抗聯合治療組和化療組分別有86.3%和85.1%，腦轉移患者分別有21.7%和23.0%。依沃西單抗聯合化療顯著改善了意向治療人群的無進展生存期。亞組分析還顯示，在接受第三代EGFR-TKI治療的患者中，無論是在一線治療還是二線治療中使用依沃西聯合化療，均顯著改善了無進展生存期。

2024年5月，依沃西單抗聯合化療治療EGFR-TKI治療進展的EGFR突變的區域性晚期或轉移性nsq-NSCLC被國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市。同時，依沃西單抗聯合化療用於經第三代EGFR-TKI治療進展的EGFR突變、局晚期或轉移性nsq-NSCLC的國際多中心III期HARMONi研究已經在高效開展中，這項來自中國自主研發的創新方案有望改寫全球EGFR-TKI耐藥的EGFR突變nsq-NSCLC的治療格局，彰顯了中國學者在腫瘤免疫治療臨床研究領域的引領地位。

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本文來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

責任編輯：Sheep

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