偏頭痛急性發作怎麼辦？有新藥可選了！| 天壇會 2024

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瑞美吉泮為急性偏頭痛帶來新選擇

整理：劉書綺

偏頭痛是一種常見的慢性發作性腦功能障礙性疾病，其病情特徵為反覆發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛且多發生於偏側頭部，可能合併自主神經系統功能障礙，如噁心、嘔吐、畏光、畏聲等症狀。偏頭痛能極大影響患者的生活質量，但目前偏頭痛尚無法根治，多數治療目的在於減輕或終止頭痛發作，緩解伴發症狀，預防頭痛復發，包括藥物治療和非藥物治療。

近日，在北京隆重舉行的中國卒中學會第十屆學術年會暨天壇腦血管病會議2024上，來自北京協和醫院的沈航教授就“治療急性偏頭痛的最新藥物——瑞美吉泮的臨床證據和研究進展”進行了分享。小編現整理如下，以饗食者~

（CGRP）受體拮抗劑，靶向治療偏頭痛

藥物治療是偏頭痛急性治療期的重要基石。目前，治療急性偏頭痛的藥物主要分為兩大類[1-3]：

1.非特異性藥物：（如布洛芬、雙氯芬酸、萘普生及阿司匹林等）、對乙醯氨基酚、對乙醯氨基酚與咖啡因複方製劑、吲哚美辛等。

2.特異性藥物：曲普坦類（如利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒馬曲普坦）、麥角胺及其衍生物、地坦類（如拉米地坦）、吉泮類（如瑞美吉泮、烏布吉泮）。

注：*加粗字型藥物均被美國AHS《共識宣告：將新型偏頭痛療法納入臨床實踐的更新》推薦為：療效確切。

對於治療有效的評估標準為：

• 服藥2小時後無任何疼痛；

• 服藥2小時後疼痛顯著緩解，由中重度轉為輕度或無痛（或VAS評分下降50%以上）；在治療成功後的24h內無頭痛再發或無須再次服藥，且沒有（或極少）不良事件；

• 服藥2小時內，最難以忍受的偏頭痛伴隨症狀（如畏光、畏聲、噁心和嘔吐及體力活動受限等）緩解。

沈航教授表示目前臨床使用的藥物，對肝腎、胃腸道以及心血管存在一定副作用，具有侷限性，因此迫切需要新的藥物對臨床治療進行補充。

近年來，CGRP成為偏頭痛治療的新靶點。CGRP受體拮抗劑（Gepants吉泮類藥物）和CGRP或其受體單克隆抗體是以CGRP為靶點的新型治療藥物。

偏頭痛發作與CGRP存在相關性的臨床證據

一項在偏頭痛患者頭痛發作期和非頭痛期（對照組）進行頸外靜脈取血，測定血漿CGRP水平的研究結果顯示：血漿CGRP水平在偏頭痛發作期間顯著增加；在使用曲普坦療法緩解偏頭痛後，CGRP水平恢復正常[4]。

此外，一項針對偏頭痛患者評估CGRP輸注後的前60分鐘（立即頭痛）和隨後的11小時（延遲性頭痛）的個體頭痛評分進行評估的研究結果顯示：與安慰劑相比，CGRP輸注後的個體頭痛評分較高，輸注CGRP可在患有偏頭痛的個體中誘發偏頭痛樣發作[5]。

以上大量基礎機制研究和臨床證據證實，CGRP在偏頭痛的病理生理學中起著重要作用。

目前，我國首個獲批用於成人偏頭痛急性治療的CGRP受體拮抗劑口崩片瑞美吉泮，為國內成人偏頭痛急性治療帶來了全新選擇。

圖1：我國首個獲批用於成人偏頭痛急性治療的CGRP受體拮抗劑口崩片

大會上，沈航教授為我們帶來了國內外多項關於瑞美吉泮治療成年人急性偏頭痛的療效與安全性研究。

國外多項循證研究證實瑞美吉泮療效和安全性

▎研究一：303研究：瑞美吉泮在美國成人偏頭痛患者中進行的偏頭痛急性治療研究[6]

該研究納入了1466名偏頭痛患者。主要終點為：給藥後2小時無痛；給藥後2小時無最困擾的症狀（MBS）。最困擾症狀定義為噁心、畏聲或畏光。次要終點為：恢復正常功能、疼痛緩解、安全性。

研究結果表明：與安慰劑組相比，按需服用瑞美吉泮2小時，顯著提高無痛、無MBS的患者比例（21%vs11%；35%vs27%）；按需服用瑞美吉泮24小時內，疼痛緩解、恢復正常功能的患者比例持續增加；資料還顯示，按需服用瑞美吉泮24小時，約86％的患者無需補救用藥；瑞美吉泮用於美國成人偏頭痛急性治療不良事件發生率與安慰劑相似，噁心是最常見的不良事件，未報告嚴重不良事件，提示瑞美吉洋的安全性與耐受性與安慰劑相似。

▎研究二：201研究：瑞美吉泮按需服用在美國成人偏頭痛急性治療的長期*安全性研究[7]

該研究納入了1800名偏頭痛患者，研究長達52周（圖2）。研究結果表明：不同偏頭痛發作頻率的兩組患者，按需服用瑞美吉泮，持續1年均可減少MMD（每月偏頭痛天數）及改善歐洲五維健康量表（EQ-5D）評分，即改善患者生活質量，且不增加服藥劑量。瑞美吉泮長期治療安全性和耐受性良好，導致瑞美吉泮停用的AEs發生率較低，大多數AEs為輕度或中度，且研究者認為與瑞美吉泮無關。此外，長期高頻給藥未見肝毒性跡象[8]。

圖2：201研究方法（AE＝不良事件；EOD＝隔日一次；PRN＝按需；SAEs＝嚴重不良事件；＊尚未確定在30天內使用超過18次的安全性）

中國人群III期研究重磅釋出，瑞美吉泮為急性偏頭痛帶來新選擇

▎研究一：310研究：全球首個驗證瑞美吉泮在中韓偏頭痛患者中療效及安全性的RCT[9]

該研究為一項隨機、雙盲，安慰劑對照，多中心III期臨床試驗，納入中韓兩國共1342名偏頭痛患者。該研究結果[10]表明：瑞美吉泮45分鐘快速緩解偏頭痛、顯著提高無MBS患者比例，單劑給藥後45min-3h患者疼痛緩解比例，瑞美吉泮組顯著優於安慰劑組。療效持久，帶來長達48小時的持久保護。瑞美吉泮服用60分鐘患者功能障礙即可恢復正常，恢復比例顯著優於安慰劑組。服用2小時，顯著提高無痛和無MBS患者比例，療效與美國III期研究結果相似。服用24小時，92％的患者無需補救用藥。

瑞美吉泮用於亞洲偏頭痛成人患者急性治療，安全性與安慰劑相似。中韓III期研究中國患者佔比＞80%。研究整體的安全效能夠體現中國患者服用瑞美吉泮後的安全性。

瑞美吉泮組和安慰劑組不良反應總體發生率相當（16.2% vs 17.1%），大多數不良事件為輕度或中度，TEAEs、嚴重TEAEs以及藥物相關的嚴重TEAEs，安慰劑組的發生率均高於或等於瑞美吉泮組，且瑞美吉泮組沒有任何患者出現與藥物相關的嚴重不良反應。對於有穩定的心血管疾病或風險因素的偏頭痛患者，瑞美吉泮同樣安全有效。

▎研究二：318研究：瑞美吉泮按需服用在中國成人偏頭痛患者急性治療的長期安全性研究

該研究是一項多中心、開放標籤、長期安全性研究，探究瑞美吉泮用於中國偏頭痛患者急性治療的長期安全性和耐受性，納入約240名偏頭痛患者。該項研究如今仍在進行中。

該項研究的中期分析表明：按需服用瑞美吉泮12周，偏頭痛患者MMD平均減少2.6天，中重度偏頭痛患者MMD平均減少2.8天。

研究期間，186例中發生1起TEAE以上的受試者為141例（75.8%）。1例受試者在治療前因肺炎住院，為SAE，判定與藥物無關。

在長期治療（Long-Term Treatment，LTT）期內，發生1起以上TEAE的受試者為137例（73.7%）。1例受試者因車禍導致腦損傷後死亡，因此治療終止、研究終止和藥物中斷，為SAE，經判定與藥物無關。

該項研究處於試驗階段，目前提示：瑞美吉泮按需使用顯著減少偏頭痛患者頭痛發作頻率；早在瑞美吉泮治療的前4周就觀察到疼痛強度和每月偏頭痛天數的減少，並在12周治療期內持續改善。瑞美吉泮75mg按需使用在中國成人偏頭痛患者急性治療中具有良好的安全性和耐受性。未來這項研究結果也值得期待。

最新薈萃分析：瑞美吉泮、拉米地坦及其他CGRP受體拮抗劑的療效如何？

沈航教授說道該Meta分析[11]納入了18項隨機對照試驗、共22429名偏頭痛患者，比較了拉米地坦、瑞美吉泮、烏布吉泮和zavegepant四種藥物在成人偏頭痛急性治療中的療效和安全性，為成人偏頭痛的急性治療提供可靠的藥物比較和選擇依據。

研究表明，與zavegepant（20mg、10mg、5mg）相比，瑞美吉泮（75mg）2小時疼痛緩解和24小時疼痛持續緩解的患者比例更高。與拉米地坦 （50mg）和烏布吉泮（25mg）相比，瑞美吉泮2小時內緩解畏光症狀的患者比例更高。

與安慰劑相比，瑞美吉泮未觀察到有顯著統計學差異的不良反應，提示瑞美吉泮長期治療安全性良好。

偏頭痛診治指南推薦CGRP受體拮抗劑

中國偏頭痛診治指南（2022版）[2]和2023中國偏頭痛診斷與治療指南中[3]，都分別指出：“CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮、烏布吉泮是成人偏頭痛急性治療的高證據級別且強推薦藥物”、“CGRP或其受體單克隆抗體：依瑞奈尤單抗、瑞瑪奈珠單抗、加卡奈珠單抗和艾普奈珠單抗及CGRP受體拮抗劑阿託吉泮等是成人偏頭痛預防性治療的高證據級別及強推薦藥物”；“推薦CGRP受體拮抗劑（瑞美吉泮和烏布吉泮）用於成人偏頭痛急性治療（II級推薦，A級證據）”、“CGRP或其受體單克隆抗體（Galcanezumab, Fremanezumab，Erenumab及Eptinezumab）（II級推薦，A級證據）用於成人偏頭痛預防治療”。

總結

最後，沈航教授總結道：CGRP拮抗劑作為偏頭痛治療領域的新靶點藥物，正在逐漸改變偏頭痛的治療格局。國外多項循證研究證實了瑞美吉泮用於成人偏頭痛急性治療的療效和安全性。此外，中國人群關鍵III期研究重磅釋出，為中國成人偏頭痛急性治療提供新選擇；另一項正在研究中的試驗結果也拭目可待。

參考文獻：

[1]Ailani J, el al. Headache. 2021 Jul:61(7):1021-1039

[2]中國偏頭痛診治指南（2022版），中國疼痛醫學雜誌2022;28(12):881-89

[3]2023中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫學會神經病學分類第一版），中華神經科雜誌2023；56(6):591-613

[4]CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia.2002 Feb; 22(1):54-61

[5]CGRP as the target of new migraine therapies successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018 Jun: 14(6):338 350.CGRP and the Trigeminal System in Migraine. Headache. 2019 May;59(5):659-681.

[6]Croop R, et al. Lancet 2019; 394(10200):737-745

[7]Johnston KM, et al. Adv Ther. 2021;38(10):5209-5220

[8]Croop R, et al. Poster presented at: AHS 2020 Virtual Annual Scientific Mecting (62nd); June 13, 2020

[9]Presented at the American Headache Society. Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022. Denver, CO and Virtual

[10]Yu S, et al. Lancet Neurol. 2023 June 22(6):467-484

[11]Deng X , Zhou L , Liang C ,et al. Comparison of effectiveness and safety of lasmiditan and CGRP-antagonists for the acute treatment of migraine in adults: systematic review and network meta-analysis of randomised trials[J].The Journal of Headache and Pain, 2024, 25(1).DOI:10.1186/s10194-024-01723-4.

責任編輯：老豆芽

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