林小燕教授：T-DXd為HER2突變晚期NSCLC腦轉移患者帶來獲益，填補治療空白

*僅供醫學專業人士閱讀參考

深入解讀T-DXd在HER2突變晚期NSCLC治療領域進展，改寫治療格局。

肺癌是全世界發病率最高的惡性[1]，同時也是最容易發生腦轉移的實體瘤，肺癌腦轉移發病率約為15%-20%[2]。一旦腦轉移發生，病情會迅速惡化，並且由於血腦屏障（BBB）的限制，全身性治療藥物難以有效抵達顱內，這極大地增加了治療的難度，並導致肺癌腦轉移患者的預後普遍不佳。近年來，隨著新型ADC藥物的出現，非小細胞肺癌（NSCLC）治療格局發生了前所未有的變化，對於腦轉移患者而言，ADC藥物可提供新的治療思路。基於此，醫學界腫瘤頻道特邀福建醫科大學附屬協和醫院林小燕教授對相關內容作深入解讀，以饗讀者。

NSCLC腦轉移患者治療現狀，亟需探索新的治療路線

據研究統計，55%的NSCLC患者在診斷時和疾病程序中會出現腦轉移；28.6%的患者在診斷時就發生了腦轉移；而基線未發生腦轉移的晚期NSCLC患者，在中位隨訪兩年期間，每年腦轉移的累積發病率為11%；而在研究結束（中位時間2年）時，NSCLC患者腦轉移的發病率和患病率高達55%[3]。NSCLC腦轉移患者的整體預後較差，腺癌和非腺癌NSCLC腦轉移患者的總體中位總生存期（mOS）僅為15個月和9個月，且分級預後系統（GPA）分值越小，mOS越短[4]。肺癌腦轉移會產生高顱壓、功能缺損和刺激性症狀（如幻視、癲癇等），因病變部位而異，這些症狀會導致患者生活質量的下降[5]。

HER2突變NSCLC約佔總體NSCLC的2%-4%[6]。HER2突變NSCLC患者在治療過程中較EGFR突變患者更容易發生腦轉移，其中Exon20 YVMA插入突變較非YVMA插入突變患者更容易發生腦轉移，初診時發生率20%，12個月腦轉移發生率高達40%[7]。HER2腦轉移的中位總生存期明顯低於非腦轉移患者（1.2年 vs 2.5年）。真實世界中化療聯合免疫、TKI、化療聯合抗血管藥物治療HER2突變NSCLC的療效並不理想，客觀緩解率（ORR）為10%-40%，中位無進展生存期（mPFS）為3-6個月[8-12]，並且有研究顯示TKI對HER2突變NSCLC腦轉移患者的療效較差，ORR為25%，PFS為5.5個月[13]。因此臨床對於這類患者需要進行鍼對性的診斷和治療。

目前針對腦轉移患者的治療手段是基於全身治療的基礎上進行區域性治療，如外科手術、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）等。但由於血腦屏障能阻止大部分藥物到達腦實質和腦膜間隙，NSCLC腦轉移患者的全身治療仍是難題。大分子化療藥物一般不具備穿透血腦屏障到達顱內病灶的能力，而小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物雖透過血腦屏障的能力有所提升，但既往研究表示其在顱內療效並不理想。因此，對於NSCLC腦轉移患者仍舊存在未被滿足的臨床需求，亟需探索新的治療方案。

T-DXd打破腦轉移患者治療困境，帶來治療希望

隨著技術的發展，T-DXd在HER2突變NSCLC治療領域取得重大突破，並且也為HER2突變NSCLC腦轉移患者帶來曙光。2023年ESMO大會上公佈DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究彙總分析結果[15]。該彙總分析結果納入DESTINY-Lung01研究截止至2021年12月3日的資料和DESTINY-Lung02研究截止至2022年12月23日的資料，研究將患者分為T-DXd 5.4mg/kg組和6.4 mg/kg組，其中5.4mg/kg組納入32例腦轉移患者和70例無腦轉移患者，6.4mg/kg組納入54例腦轉移患者和87例無腦轉移患者。

圖1. DESTINY-Lung01和02研究彙總分析的研究設計

對於伴或不伴有腦轉移的患者，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg兩個劑量組的全身性確認客觀緩解率（cORR）提示其療效獲益均非常良好。其中5.4 mg/kg組中，腦轉移患者和無腦轉移患者的cORR分別為46.9%和50.0%，DCR分別為90.6%和94.3%，中位PFS分別為7.1個月和18.0個月，中位OS分別為13.6個月和19.5個月。並且T-DXd 6.4mg/kg組的全身治療獲益與5.4 mg/kg組一致。

圖2. DL01和02研究彙總分析中兩組的療效及安全性資料

在顱內療效方面，T-DXd 5.4mg/kg組和6.4mg/kg組資料均提示良好的顱內應答效果，且5.4 mg/kg組似乎更具優勢，兩組的IC-cORR分別為50%和30%，其中5.4mg/kg組有3例達完全緩解（CR）；IC-DCR分別為92.9%和73.3%，中位IC-DoR分別為9.5個月和4.4個月。

圖3. 兩組的顱內療效資料

腦轉移亞組療效資料顯示無論腦轉移患者是否接受過針對腦轉移病灶的治療，T-DXd均表現出優異的療效，其中T-DXd 5.4mg/kg組中既往接受過腦轉移治療和未接受過腦轉移治療患者的IC-cORR均為50%，IC-DCR分別為87.5%和100%，IC-DoR分別為7.1個月和9.5個月。亞組分析資料為克服HER2突變腦轉移NSCLC治療難題提供了新的治療思路。

圖4. 既往接受和未接受針對腦轉移灶治療的患者療效資料

T-DXd憑藉獨特的藥物結構與設計，發揮優異顱內療效

既往認為由於血腦屏障（BBB）的存在，傳統大分子系統治療藥物的通透性較差，無法有效穿透血腦屏障發揮顱內抗腫瘤活性。既往有研究顯示，大分子藥物可透過已改變的BBB進而滲透至腦轉移灶，打破了大分子無法進入BBB和療效不佳的認知[16]。並且臨床前研究表明[17]，T-DXd能有效抑制腦轉移PDX小鼠模型的腫瘤生長並延長生存，並在恩美曲妥珠單抗（T-DM1）耐藥的PDX腦轉移模型中同樣發揮抗腫瘤療效。

ADC藥物憑藉其獨特的藥物結構與設計，透過內皮細胞的胞吞作用，能高效地進入中樞神經系統發揮抗腫瘤作用。ADC藥物的均一性是影響其向中樞神經系統腫瘤遞送載藥的一個重要因素。研究表明，高DAR值且均一性好的ADC藥物較DAR值低或均一性差的ADC在CNS中的載藥遞送效率更快和抗腫瘤療效更好，可能是由於更好的疏水性和更高的分子量，影響其載藥遞送效率[18]。透過最佳化結構設計的T-DXd的均一性好，這可能是其有較好顱內療效的原因之一。

血液-腫瘤屏障中高表達的ATP結合盒（ABC）轉運蛋白對細胞毒載藥的外排作用是阻礙ADC藥物在腦腫瘤中發揮療效的另一個因素。使用非ABC轉運蛋白底物或化學修飾後的載藥可降低ABC轉運蛋白對其的親和力，可能會進一步增加細胞毒性藥物在CNS中的蓄積，從而提高ADC藥物的顱內活性[19]。T-DXd的載藥DXd的先導化合物DX-8951f在高表達P-gP的化療耐藥腫瘤中顯示出療效，可有效克服藥物外排泵高表達導致的耐藥[20]。這可能是T-DXd對腦轉移腫瘤具有顯著療效的潛在機制之一。

細胞毒性載藥可透過旁觀者效應在腫瘤內相鄰細胞之間擴散，可能對靶標抗原低表達或不表達的腫瘤細胞產生抗腫瘤作用，ADC藥物的旁觀者效應可能對其在CNS中的活性具有重要作用[19]。T-DXd具有較好的旁觀者效應，這可能是在顱內發揮良好的抗腫瘤活性的原因之一。

總之，T-DXd透過最佳化的四肽連線子技術，鏈間半胱氨酸偶聯，有效降低藥物的疏水性，實現DAR高達8並且均一性良好；T-DXd的載藥為DXd，為高活性的拓撲異構酶I抑制劑，具有強大的抗腫瘤活性，並且DXd的先導化合物DX-8951f可有效克服P-gP高表達導致的耐藥[20]，且DXd具有較好的透膜性，可發揮強效的旁觀者效應。因此，T-DXd可在腦腫瘤中有巨大的治療潛力，可以發揮良好的抗腫瘤活性。

圖5. ADC藥物在CNS中的作用機制

圖6. ADC藥物中樞神經系統遞送和活性的影響因素[19]

總 結

傳統觀念認為，由於BBB的限制多數全身性藥物難以在腦部產生療效，在全身治療基礎上進行鍼對腦轉移的治療成為處理腦轉移病症的常規療法。DESTINY-Lung01和02彙總研究的腦轉移亞組結果已證實，T-DXd在治療HER2突變NSCLC伴腦轉移患者中展現出巨大的潛力，開創了新的治療格局。期待未來其更多研究資料的公佈，進一步提高HER2突變NSCLC腦轉移患者的獲益，為臨床提供更加精準和個性化的治療策略。

專家簡介

林小燕教授

主任醫師 博士生導師

福建醫科大學附屬協和醫院腫瘤內科科主任

福建省腫瘤轉化醫學重點實驗室主任

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤舒緩治療專業委員會副主任委員

中國抗癌協會靶向治療專業委員會常委

中國抗癌協會大腸癌專業委員會化療組委員

中國抗癌協會癌症康復與姑息專業委員會委員

中國女醫師協會臨床腫瘤專業委員會委員

CSCO腫瘤支援與康復治療委員會常委

CSCO中西醫結合專業委員會常委

CSCO大腸癌專業委員會委員

CSCO肝癌專業委員會委員

福建省惡性腫瘤化療質控委員會副主任

福建省抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會主任委員

福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會副主任委員

福建省抗癌協會免疫治療專業委員會副主任委員

福建省抗癌協會肺癌專業委員會常

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