膜性腎病用單抗的有效率？副作用大嗎？多久能懷孕？抗體陰性意味著什麼...專家解答常見困惑

成人腎病綜合徵最常見的型別是膜性腎病，腎上線選出了一些有代表性的問題，有請膜性腎病領域的知名專家謝瓊虹醫生為我們解答。

1.我入院時尿蛋白2g多，PLA2R抗體90，出院後只吃纈沙坦2粒，觀察半年了，尿蛋白還是起起伏伏1g多2g多，PLA2R抗體22，腎功能正常，血白蛋白36，很糾結到底需要用免疫抑制劑嗎？

謝瓊虹醫生：這麼輕的膜性腎病，只要腎功能是穩定的，不要上免疫抑制治療的。

免疫抑制方案雖然可能會更快誘導腎病緩解，但長期用也可能給身體帶來副作用，比如重症感染、腫瘤風險升高等。因此，對免疫方案的選擇應該非常謹慎地權衡利弊。對於觀察期內始終沒有腎病綜合徵表現，且腎功能保持穩定的膜性腎病患者，通常不需要使用免疫抑制劑。

研究發現，未經治療但在病程中始終保持非腎病範圍蛋白尿（尿蛋白＜3.5g）的膜性腎病患者，10年後尿毒症的概率非常低。

透過支援治療，比如RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑，大約可以降低50%左右的尿蛋白。

因此，對於沒有腎病綜合徵的膜性腎病，在支援治療的前提下，密切隨訪觀察疾病走向，而不是馬上使用免疫抑制劑。

2.非腎病綜合徵的膜性腎病，後面會好嗎？或者會加重嗎？

非腎病綜合徵是指24小時尿蛋白定量＜3.5g，血白蛋白≥30g/L。

膜性腎病的自然病程往往呈現一個上升期，然後進入一個平臺期，當出現緩解後會出現一個緩解期。但是我們很難預估這個平臺期會是多久，如果在平臺期內腎功能不下降，不出現腎病綜合徵相關的併發症，那完全可以不用免疫抑制治療的。

如果多次檢測發現疾病已經處於相對穩定的平臺期，而這個平臺期尿蛋白能穩定在3.5g以下的，約80%會在將來自發緩解（不用使用免疫抑制劑而發生自發緩解）。

而且對於會自發緩解的病人，緩解70%發生在6月-2年之間，部分病人可能會非常多年。

對於平臺期處在非腎病綜合徵的患者，後續變為腎病綜合徵的概率也不高。但是至少需要每半年複查一次，判斷肌酐是否穩定，是否進展為腎病綜合徵，如果進展為腎病綜合徵（尿蛋白＞3.5g/d）再考慮是否上免疫抑制劑也不遲。

3.觀察到什麼情況，需要上免疫抑制劑？

謝瓊虹醫生：觀察期內如果出現腎功能進行性下降，需要儘快上免疫抑制治療。如果腎功能穩定，但持續腎病綜合徵，可考慮使用免疫抑制治療。

膜性腎病有大約30%的患者可以在不使用免疫抑制劑的情況下獲得自發緩解。自發緩解的患者通常不容易復發，且不容易發生尿毒症。

尿蛋白越高，血白蛋白越低，使用免疫抑制劑的必要性就越強。如果患者出現頑固的、嚴重的水腫，嚴重的血栓事件，使用免疫抑制劑的必要性就相應提高，但不是必需。

在觀察期內（一般3-6月），只要腎功能穩定，即使是腎病綜合徵，如果疾病已經處於緩解趨勢（包括尿蛋白下降趨勢，血白蛋白上升趨勢，抗體下降趨勢），也不建議使用免疫抑制劑。

注：所有免疫抑制治療的前提是身體能耐受，如果存在活動性感染，或者耐受性差的，要權衡使用免疫抑制劑的風險和獲益。因為重症感染可能會危及生命，用生命的代價去換取腎臟的緩解，這是不值得的交易。

4.尿蛋白7g，白蛋白20g/L，血肌酐正常，PLA2R抗體50RU/ml，推薦用什麼方案呢？

謝瓊虹醫生：在確定是原發性膜性腎病的前提下，如果在觀察期間（只要腎功能穩定，3-6個月的觀察期是需要的），腎功能保持穩定且沒有緩解趨勢，可考慮使用免疫抑制劑。免疫抑制方案一線推薦：CD20單抗方案，或者激素聯合環磷醯胺方案。

激素聯合環磷醯胺是最經典最有效的方案，也是最經濟的方案。但是需要使用激素，非免疫抑制相關的副作用（比如高血壓，高血糖，股骨頭壞死等）相對來說比較多，而環磷醯胺有致腫瘤的副作用。因此，只要腎功能穩定不是太著急的，經濟也能承受的，目前選擇單抗的比較多。

如果出現腎功能進行性下降，則建議使用激素聯合環磷醯胺的方案。

對於腎功能比較差的患者，使用他克莫司容易出現肌酐的快速上升，需要慎重。

5.穿刺膜性腎病但PLA2R抗體陰性，嚴重嗎？

謝瓊虹醫生：目前認識的現狀是，PLA2R陽性和陰性的膜性腎病在臨床表現和預後方面是沒有差別的。

和嚴重程度有關的因素主要還是尿蛋白和血清白蛋白的水平以及肌酐的高低。

當然，PLA2R抗體水平越高，可能越重，但是這樣的關係只適用於PLA2R陽性的膜性腎病。

PLA2R陰性的膜性腎病，會存在其他的類似於PLA2R的抗體陽性，只是不知道這個抗體是什麼，也就不能透過檢測它的水平來評價輕重。

6.CD20單抗副作用大嗎？是單抗副作用大還是其他免疫抑制方案副作用大？單抗是否有耐藥性，比如這次用好了，下次復發再用是否還有效？使用CD20單抗多長時間指標能夠好轉？使用CD20單抗多長時間能懷孕？

謝瓊虹醫生：對於年輕且抵抗力比較好的病人，單抗風險其實還是很小的，在臨床中，如果腎功能是穩定的，這類患者我首先還是推薦CD20單抗的。

但不可否認的是激素聯合環磷醯胺的方案是證據最強，目前被證明的效果最好的方案，但只是都要考慮懷孕的，一般不會再選擇環磷醯胺。

有些人可能會使用較長時間的單抗，即過6-12個月了，單抗的藥效過了，腎病復發，就又再需要用，這可以簡單理解為依賴，這種病人是存在的。

但是還是有很大一部分病人使用1輪單抗後就不需要再用了，有的2輪或3輪後不再需要使用。在臨床上如果病情還在持續的緩解中，即使單抗的藥效過了，我一般也不追加，除非出現比較嚴重的病情反覆，小波動一般也不著急追加，畢竟膜性腎病是很柔和的病，不宜過度治療。

另一種是治療抵抗，效果不好大概率是因為使用的劑量不足或者產生抗藥物的抗體，這種情況往往是發生在利妥昔單抗上，這時更換為奧妥珠單抗就好很多。

對於初次使用免疫抑制治療的患者，使用奧妥珠單抗治療（有限的個人經驗）12月有效率可高達90%以上；而其他免疫抑制方案治療無效的患者，再使用奧妥珠單抗有效率仍可達85%。對於獲得緩解的患者下次復發再使用一般還是有效的。

既然決定使用免疫抑制劑，副作用就是不可避免的，所以只要腎功能穩定的，能堅持非免疫治療的還是儘可能非免疫。

CD20單抗打完多久能好轉每個人不一樣，但研究中緩解的中位時間是在半年以後的，沒有那麼快。更何況使用利妥昔單抗治療12個月的有效率也才60%左右，還有40%可能是無效的，所以多久不好說。

說明書上建議使用CD20單抗後12個月再懷孕，我們臨床操作一般也是要6-12月再懷孕的，就怕單抗的藥物還存在體內，單抗本身是IgG，這個是可以透過胎盤的，萬一影響小孩免疫系統的發育就不好了。

7.膜性腎病二期五年了，最開始尿蛋白11克，五年一直激素免疫抑制治療，近一年才降到1克以下，一直沒轉陰，肌酐在臨界值。請問這算嚴重嗎？

謝瓊虹醫生：想要知道輕重可能需要更多的資訊，比如5年一直激素免疫抑制劑治療具體是什麼方案，目前維持1g的緩解程度使用的是什麼方案（現在正在使用的方案）。

首先，如果持續5年使用激素的話，不管現在膜性腎病輕還是重，激素對身體的傷害可能遠大於膜性腎病對身體的傷害。

膜性腎病治療成功，是指脫離了免疫抑制劑還不復發，那樣才叫成功，靠長期使用激素或他克莫司來維持緩解可能會是一件得不償失的交易。

其次， 尿蛋白1g，對膜性腎病來說已經達到部分緩解了，這種程度的緩解已經很不錯了；在緩解的膜性腎病中，只有40%能達到完全緩解，部分緩解（尿蛋白維持在0.3-3.5g/天）還是佔多數。

如果是靠小劑量激素或他克莫司維持部分緩解的，要注意看下PLA2R抗體水平，如果抗體水平還陽性的，可能停藥後會復發，這種情況建議要考慮CD20單抗治療。

總之，你的膜性腎病時間太長，而且長期激素免疫抑制治療，強烈建議理清病史（膜性腎病有一份完整的清晰的病史對於方案的制定有很大的幫助，如果病史模模糊糊，那麼制定的方案可能也跟著模糊了），而且建議要調整免疫抑制方案了。

調整的第一步是查PLA2R抗體，如果是陰性的，那逐漸停用激素免疫抑制劑，不復發，那就成功了；復發，更換免疫抑制方案；如果PLA2R抗體陽性的，那停藥大概率會復發，建議在撤離原有免疫抑制方案的基礎上更改其他免疫抑制劑。

8.膜性腎病復發了，還能用原來那些藥嗎？

謝瓊虹醫生：復發是指在免疫抑制劑治療獲得部分或完全緩解後，重新出現尿蛋白定量≥3.5g/天，部分緩解的患者尿蛋白上漲幅度至少超過50%才能算復發。

平均大約1/3的患者會復發，部分緩解的患者復發的可能性大於完全緩解的患者（50% 對比 25%），合併低白蛋白血癥的患者更有可能復發。

復發的治療與首次診斷時類似，需要重新評估風險，根據不同情況選擇是否使用免疫抑制劑。

如果確定需要再次使用免疫抑制治療，可以再次使用之前有效的方案。

如果已經使用過環磷醯胺，不太建議再次使用激素聯合環磷醯胺方案，因為環磷醯胺累積劑量越高，導致惡性腫瘤的可能性越高，環磷醯胺累計劑量一般不超過10-15g。

如果原來使用的是激素聯合他克莫司/環孢素的方案，一般也建議更換為其他方案，因為該方案容易依賴，治療有效的患者在藥物減量或者停用後有超過一半會復發 。 而長期用他克莫司/環孢素來維持緩解的，肌酐可能會逐漸升高，因為這類藥可能有腎毒性。 對於年輕的患者，強烈不建議長期使用該方案來維持緩解； 但是，對於高齡的患者，如果該方案能維持病情的穩定，也不太建議隨意的更換了，任何更換的過程可能會帶來病情的波動，且其他治療膜性腎病的免疫抑制方案對於高齡的患者風險比較難評估。

9.利妥昔單抗對我效果不好，用奧妥珠單抗會有效嗎？

謝瓊虹醫生：會有效的，而且有效的可能性高達85%左右。

如果患者嘗試了所有一線治療方案，仍然沒有獲得部分或完全緩解，則認為其存在難治性膜性腎病。這些患者可以用奧妥珠單抗，而且我個人的經驗是推薦使用的。

對於初次使用免疫抑制治療的患者，使用奧妥珠單抗治療（有限的個人經驗）12月有效率高達90%以上。

對於激素+環磷醯胺方案，和/或激素+他克莫司/環孢素方案治療無效或者依賴的患者，使用利妥昔單抗方案治療，有效率在40-60%之間，我們的研究不到40%。但是這類患者如果使用奧妥珠單抗治療，有效率高達90%。

對於利妥昔單抗方案治療無效的患者，使用奧妥珠單抗治療，我們的研究結果提示有效率仍可達85%。這個和文獻中報道的有效率是一致（目前國內外已經均有報道）。

注意：奧妥珠單抗在膜性腎病的治療中有效率很高，原因可能和奧妥珠單抗較強的B細胞耗竭能力有關。對於免疫性疾病，如果治療效果越好，是否意味著風險越高，這個是我們需要關注的。雖然我們在研究過程中並沒有發現使用奧妥珠單抗的患者有特別多或特別重的感染出現，但是對於這個相對較新的藥，我在使用中確實也有意的選擇身體條件比較好的人使用。所以對於感染風險高的患者，還是要慎重。

10.我是膜性腎病六年了，剛開始血漿蛋白25，經過治療後，近兩年血白蛋白已經38左右，請問現在可以停掉氯吡格雷嗎？

謝瓊虹醫生：你提供的病史相對簡單，可能根據不同情況做不同的決定：

①如果你很年輕，除了膜性腎病其他什麼病都沒有，沒有心梗腦梗的危險因素，比如高血壓，糖尿病，肥胖等等，而且已經停用免疫抑制劑了，那麼不需要再用氯吡格雷了；

②如果你年齡偏大了，而且有很多上述疾病的基礎，那本身是心梗腦梗的高危人群，就建議繼續用著；

③如果你剛達到緩解，後面面臨著撤離免疫抑制方案，但撤離的過程就存在復發的風險，復發的過程白蛋白突然下降可能又沒有及時被識別，這個過程其實更容易出現血栓事件的，那麼就建議還是用著，等到停了免疫抑制劑且維持持續緩解後再停用。

11.膜性腎病能做腎移植嗎？會復發嗎？

謝瓊虹醫生：有研究統計，膜性腎病腎移植後復發的發生率是10-45%，在積極行腎移植後腎活檢的醫學中心，其發生率較高，一項研究納入了19名膜性腎病患者，在腎移植後經活檢發現8人(42%)復發。

不過，通常不需要為了監測是否復發而行腎活檢。

對於所有患者，在移植後每月複查1次肌酐和尿蛋白，持續至少6-12個月，然後可每3-6個月檢測1次。

對於PLA2R相關膜性腎病患者，根據移植前抗體狀態，在移植後每1-3個月複查1次血清抗PLA2R抗體，持續6-12個月。一般可建議PLA2R抗體轉陰性後再進行腎移植復發的風險可能相對比較小。

新發尿蛋白、抗PLA2R抗體持續升高，提示覆發，建議行腎活檢。

復發的患者通常不會自發緩解，復發也是導致移植腎失功的重要原因，但治療原則和之前不一樣。因腎移植後常規激素+他克莫司/環孢素+MMF三聯抗排異治療了，如果需要再強化免疫抑制治療目前有限的證據建議的是利妥昔單抗。一般尿蛋白超過1g/天，就可考慮加用利妥昔單抗治療。但四聯免疫抑制治療感染風險非常大，一旦感染後可能費用也巨大，建議要綜合評估、權衡利弊。

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