2024 ASCO｜劉健教授：撥開迷霧，步入佳境——HER2低表達晚期乳腺癌的探索之旅

*僅供醫學專業人士閱讀參考

解讀2024 ASCO HER2低表達晚期最新研究進展。

美國臨床學會（ASCO）年會於2024年5月31日至6月4日在美國芝加哥盛大召開，本次大會公佈了多項乳腺癌領域的最新成果，其中ADC藥物以其精準靶向和高效低毒的優勢成為目前領域學者關注的熱點。HER2靶向ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）是首個在HER2低表達乳腺癌領域開展III期臨床試驗並取得陽性結果的藥物，DESTINY-Breast04（DB04）研究確立了HER2低表達作為一種新的治療亞型的地位[1]。在今年ASCO年會上，T-DXd攜其DESTINY-Breast06（DB06）研究首次驚豔亮相（摘要號：LBA1000）[2]，證實了T-DXd在HER2低表達和HER2超低表達晚期乳腺癌患者中均展示出具有臨床意義的PFS獲益以及OS獲益趨勢，進一步拓展了抗HER2靶向治療的獲益人群。值此之際，醫學界腫瘤頻道特邀福建省腫瘤醫院劉健教授深入解讀該研究並就HER2低表達晚期乳腺癌治療領域的發展發表真知灼見，以為臨床制定更優質的診療策略提供重要參考。

HER2低表達晚期乳腺癌治療領域的探索歷程

1. 隨著HER2低表達作為一種治療亞型逐漸被臨床認可，抗HER2靶向治療的獲益人群進一步擴大。能否請您簡要回顧HER2低表達晚期乳腺癌治療領域的探索歷程？

根據2023年美國臨床腫瘤學會和美國病理學會（ASCO/CAP）指南，HER2檢測繼續採用免疫組織化學（IHC）法檢測HER2蛋白的表達水平，應用原位雜交（ISH）法檢測HER2基因擴增水平[3]。HER2低表達乳腺癌是指HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH-，約佔全部型別乳腺癌的45%-55%。既往認為抗HER2靶向治療對這類患者無效，諸如單克隆抗體藥物曲妥珠單抗、小分子TKI拉帕替尼以及T-DM1均在HER2低表達乳腺癌領域進行探索，但療效欠佳，新型ADC藥物的出現開啟了HER2低表達乳腺癌的精準治療時代。

Ib期DS8201-A-J101研究Part 2c臂納入了54例HER2低表達晚期乳腺癌患者，結果顯示經獨立中心評估確認的客觀緩解率（ORR）為37%，T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌中初步顯示出抗腫瘤活性[4]。多中心、前瞻性、多佇列的II期DAISY研究旨在評估T-DXd治療不同HER2表達水平晚期乳腺癌患者的療效和安全性，研究分為HER2過表達、HER2低表達和HER2零表達3個佇列，其中HER2低表達佇列確認的最佳總體療效（BOR）為37.5%，進一步證實了T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌患者中的療效[5]。DB04研究是首個評估T-DXd治療HER2低表達晚期乳腺癌患者的III期臨床研究。結果顯示，無論HR狀態如何，T-DXd組的PFS和OS均具有統計學和臨床意義的改善，且總體安全性可控[1]。基於DB04研究的突破性成果，T-DXd的治療獲益人群從HER2陽性拓展至HER2低表達，正式確立了HER2低表達作為乳腺癌中新的靶向治療分型地位。

圖1. DB04研究結果

在HR+/HER2-乳腺癌中，HER2低表達及HER2超低表達患者約佔85%。全球性、隨機、開放標籤的III期DESTINY-Breast06研究旨在評估T-DXd（5.4mg/kg）與研究者選擇的化療（卡培他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）對HR+、HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表達（在≤10%的腫瘤細胞中觀察到微弱、不完整的膜染色：即0 T-DXd組中HER2低表達及超低表達晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期（mPFS）長達13.2個月；OS資料尚未成熟，T-DXd在HER2低表達人群、ITT人群及HER2超低表達人群的12個月OS率分別為87.6%、87.0%和84.0%，均顯示出OS獲益的趨勢；ORR均超過55%，T-DXd在HER2低表達和HER2超低表達晚期乳腺癌患者中均展示出具有臨床意義的PFS獲益以及OS獲益趨勢 [2]。

圖2. DB06研究設計

HER2低表達的進一步探索——前線和HER2超低表達的探索

2. DB04研究正式確立了HER2低表達作為乳腺癌中新的靶向治療分型地位，此次ASCO年會中首次公佈DB06研究結果，或為HER2低表達乳腺癌診療帶來新的變革，您如何看待DB06研究中HER2低表達和超低表達人群的獲益？

DB06研究的主要目的是瞭解T-DXd在HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者更早線治療場景中的作用。研究共納入866例患者，其中713例為HER2低表達患者，153例HER2超低表達患者，納入人群更為廣泛，其納入HER2超低表達患者的目的是幫助我們更好地瞭解T-DXd在HER2表達水平更低的患者中的潛在作用。入組人群為HR+內分泌難治患者（既往CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療6個月內進展或既往接受過至少兩線內分泌療法），既往未接受過晚期化療，相比DB04研究入組患者更為前線。

由於在DB06研究設計階段，關於HER2超低表達患者潛在療效的資料有限，FDA對納入的HER2超低表達人群流行病學比例也有要求，因此在DB06中納入153例HER2超低表達患者，這個樣本量在整體人群中也符合臨床實踐。此外，從統計學角度，儘管DB06研究的主要終點是HER2低表達人群的PFS，但是關鍵次要終點包括ITT人群（HER2低表達+HER2超低表達）的PFS、HER2低表達人群的OS、ITT人群的OS全部參與了一類錯誤（α）的控制，且為將雙側α控制在≤0.05，主要終點和關鍵次要終點均進行多重檢驗，因此，DB06研究中全人群資料結果均具有統計學效力。

圖3. 多重檢驗程式

在HER2低表達人群中，T-DXd組mPFS為13.2個月，較TPC組延長5.1個月，疾病進展或死亡風險降低38%（HR=0.62，95%CI 0.51-0.74），該研究結果或支援T-DXd在HR+/HER2低表達晚期乳腺癌中更前線應用，在臨床實踐中，對於CDK4/6抑制劑治療進展後，不能繼續從內分泌治療中獲益的患者，T-DXd或能取代化療成為優選。

圖4. DB06研究中HER2低表達人群結果

在HER2超低表達人群中，與TPC相比，T-DXd組的PFS改善與HER2低表達患者的結果一致（13.2個月 vs 8.3個月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21），該研究結果表明T-DXd的治療獲益人群還覆蓋HER2超低表達乳腺癌患者，為HER2低表達乳腺癌的下限值探索提供充分的循證依據，並進一步拓展抗HER2治療邊界。

圖5. DB06研究中HER2超低表達人群結果

基於DB06研究在HER2低表達和HER2超低表達晚期乳腺癌患者中均展示出具有臨床意義的PFS獲益以及OS獲益趨勢，在乳腺癌領域，未來對於T-DXd的治療獲益人群，可能只需要考慮HER2有表達和HER2無表達，只要HER2有表達就可以選擇T-DXd治療。

3.DAISY研究表明T-DXd在不同HER2表達水平晚期乳腺癌患者中均有效，提示HER2表達水平可能可以作為抗HER2靶向治療預後和療效預測的生物標誌物，DB04研究HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組的mPFS相似，但DB06亞組分析資料顯示HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組的mPFS數值上有差異，您如何看待這一資料？

DB06研究亞組分析結果顯示，在接受T-DXd治療的HER2低表達晚期乳腺癌患者中，HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組的mPFS分別為12.9個月和15.2個月，數值上存在差異，但其治療獲益並無顯著差異，而DB04研究中未觀察到兩個亞組之間的差異（10.0個月和9.9個月）。這一數值上的差異可能是由於兩項研究在患者選擇過程中的差異所導致的。DB06研究選擇的患者主要基於中心實驗室確認的最近一次轉移灶活檢的IHC狀態，這導致其各亞組人群中患者同質性更高，亞組間的療效差異更明確。而DB04研究在患者病程的任何時間點都可以進行活檢，因此其各亞組內的異質性更高，相對DB06研究而言亞組間的療效差異有更多不確定性。

圖6. DB06亞組分析資料

儘管在HER2過表達、低表達和零表達患者中，T-DXd存在療效差異，表明T-DXd療效與HER2表達水平有關。但DB04和DB06亞組分析資料顯示，在HER2低表達患者群體中，T-DXd的療效與IHC水平無關，提示T-DXd發揮抗腫瘤活性的作用機制可能主要與細胞毒性分子靶向遞送有關，而非與HER2通路阻斷有關。此外，當前的IHC檢測手段不足以精確區分HER2表達水平，未來需要更加精確的檢測手段，例如HER2 mRNA檢測、NGS以及開拓HER2異質性評估技術等。

4.乳腺癌中HER2表達存在時空異質性，且研究表明對HER2 IHC 0患者行重複活檢有望獲得更多治療機會，基於此，您在臨床實踐中會行重複檢測嗎？

由於乳腺癌HER2表達存在時空異質性，DB06研究要求入組患者的HER2 IHC檢測結果必須由中心實驗室確認，標準是地方實驗室IHC 0，中心實驗室0＜IHC＜1+，這對於病理檢測提出了更高的要求，強調了HER2零表達和HER2超低表達的區分。

HER2表達是一個連續變數，隨著T-DXd不斷突破抗HER2靶向治療獲益人群的HER2表達下限，臨界值的確定將成為未來關注的重點。儘管目前HER2低表達未作為正式報告術語，但其作為新的治療分型的地位毋庸置疑，而隨著DB06研究的公佈，T-DXd針對HER2超低表達人群也有治療獲益。因此，當前病理報告中應該註明IHC 0染色情況，方便臨床醫生識別HER2超低表達（即存在膜染色的IHC 0）患者。

理論上只要滿足ADC藥物攜帶足夠劑量細胞毒載藥進入腫瘤細胞的條件就可以發揮作用。DAISY研究中T-DXd針對HER2 IHC 0的患者也有一定的臨床療效，這也表明HER2 IHC 0的患者中並不是真正的HER2不表達，而是存在相當一部分患者為HER2超低表達，即IHC 0可以進一步分為HER2超低表達（０ 對TNBC患者行重複活檢可提高HER2低表達檢出率，且檢出率隨活檢次數增加而增加，這有望使更多患者獲得T-DXd靶向治療機會 [6]。

基於DAISY研究、DB06研究成果，HER2超低表達患者可以從T-DXd的治療中獲益，因此有必要行重複檢測，以確定那些存在浸潤癌細胞膜染色/HER2表達的腫瘤患者能夠從T-DXd的治療中獲益。此外，根據ESMO低表達專家共識和ABC7共識，病程中出現任一次HER2低表達，即可給予T-DXd治療；若整個病程均為IHC 0，如有潛在治療可能，可重新活檢確認HER2狀態[7,8]。因此，進行重複檢測和多次活檢非常有必要，以便進一步篩選出HER2表達的腫瘤，為患者提供更多機會，使其能夠從T-DXd治療中獲益。

T-DXd治療HER2低表達乳腺癌的未來探索方向

5. 基於DB06研究，您認為T-DXd治療HER2低表達下限在哪裡？在未來，是否還有必要區分HER2低表達及超低表達？

從DB03到DB04研究，T-DXd將抗HER2治療的邊界不斷拓展，從傳統的HER2陽性拓展到HER2低表達乳腺癌，DB06研究又在HER2超低表達人群中進一步探索，且結果非常驚豔，mPFS延長了4.9個月，獲益趨勢和HER2低表達人群一致。既往DAISY研究探索了T-DXd在HER2 IHC 0人群中的獲益，ORR達到近30%。這些臨床研究提示T-DXd可能對只要有HER2表達的患者就能從中獲益，但目前對於確定HER2低表達的下限需要更多的臨床研究或更大的樣本量來回答。

目前正在進行DB15研究，進一步對HER2 IHC 0人群進行了探索。DB15研究是一項多中心、開放性、IIIb期臨床研究，旨在評估T-DXd在HR+或HR-不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2 IHC 0（無細胞膜染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現不完整、微弱或幾乎難以察覺的染色）乳腺癌患者中的療效和安全性。約80家研究中心入組至少250例患者接受T-DXd治療，並根據其HR和HER2狀態分配至4個佇列：佇列1，HR-/HER2低表達(n≈100)；佇列2，HR-/HER2 IHC 0(n≈50)；佇列3，HR+/HER2低表達(n≈50)；和佇列4，HR+/HER2 IHC 0(n≈50)。佇列3將專門招募疾病進展迅速的患者，定義為開始輔助內分泌治療後<2年疾病復發、完成輔助CDK4/6抑制劑治療後12個月內疾病進展或在轉移性疾病階段開始CDK4/6抑制劑治療後12個月內疾病進展[9]。期待DB15研究早日公佈資料，進一步拓寬T-DXd在HER2表達乳腺癌中的治療下限，並補充T-DXd在HER2低表達乳腺癌的前線資料。

目前HR+/HER2-人群中HER2低表達及超低表達患者佔比約85%，且HER2低表達及超低表達的時間和空間異質性都很強，關於是否需要將HER2低表達和HER2超低表達患者從IHC 0中區分出來，可能有待未來諸如DB15研究（能否驗證T-DXd在IHC 0不伴有膜染色腫瘤中的治療獲益）等相關探索給出答案。但是當前在相關證據湧現之前，基於DB06研究成果，目前仍有必要將HER2低表達和HER2超低表達人群篩選（區隔IHC 0）出來。

專家簡介

劉健 教授

• 福建省人大常委、民進福建省委副主委

• 福建省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任、福建省省保健委專家

• 福建省衛健委腫瘤化學治療質量控制中心 主任

• 福建省醫學會乳腺病學分會 主任委員

• 福建省醫師協會腫瘤內科醫師分會 主任委員

• 中國醫師協會乳腺疾病專家培訓委員會 副主任委員

• 中國初級保健智慧與健康基金會乳腺疾病分會 副主任委員

• 中國人體健康科技促進會乳腺疾病分會 副主任委員

• 福建省紅十字會大病救助基金監委會 副主任委員

• 福建省醫學會罕見病分會 副主任委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專業委員會 常務委員

• 中國臨床腫瘤學會腫瘤心臟病學專家委員會 常務委員

• 《醫學參考（乳腺頻道）》 常務編委

• 國家衛生計生委合理用藥專家委員會乳腺腫瘤組 委員兼祕書

• 國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會 委員

• 國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會 委員

• 中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組 委員

• 中華預防醫學會婦幼保健分會乳腺學組 委員

• 中國臨床腫瘤學會人工智慧乳腺癌規範化診療專案 首席專家

• 《JCO中文版乳腺腫瘤專刊》《中華內分泌外科雜誌》《腫瘤學雜誌》《歐洲腫瘤年鑑中文版（乳腺癌）》《中華腫瘤雜誌》《臨床腫瘤學雜誌》《中國腫瘤》 編委

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參考文獻：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[3]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.

[4]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

[5]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.

[6]Bar Y, Dedeoglu A S, Fell G G, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): 1005.

[7]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology (2023).

[8]ABC7晚期乳腺癌國際共識

[9]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05950945

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點