替格瑞洛和氯吡格雷，誰才是阿司匹林的黃金搭檔？
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替格瑞洛+阿司匹林方案療效更佳？JAMA子刊揭示卒中雙抗治療新視角！
撰文：Nina
急性缺血性卒中是最常見的卒中型別，佔我國新發卒中的69.6%~72.8%，疾病負擔嚴重[1]。卒中患者發病後，按照嚴重程度和臨床後果分為致殘性和非致殘性，而非致殘性患者又可分為兩類——一類長期處於穩定狀態，呈現良性結局；另一類處於不穩定狀態，在一段時間內復發成為嚴重的卒中，後者在患者中佔比更高[2]。隨著經濟水平和醫療水平的不斷提高，輕型腦血管病的比例日益增高，重型腦血管病的比例相對下降[2]。
輕微（非致殘性）在一些研究中被定義為美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5分，佔急性缺血性卒中入院人數的一半以上[3]，主要指的是輕型缺血性卒中（MIS）和短暫性腦缺血發作（TIA）的患者[2]。在這類患者中，雙抗血小板治療（DAPT）已經成為其一級預防與二級預防的基石[1]。因此，討論DAPT方案的最佳化策略和個體化治療方案變得越來越重要。近期，JAMA神經病學子刊發表了兩項研究，或許能給DAPT治療帶來一些新思考。
替格瑞洛和氯吡格雷，誰才是阿司匹林的黃金搭檔？
澳大利亞墨爾本莫納什大學的研究團隊發起了一項貝葉斯薈萃分析[4]，旨在透過現有臨床研究比較針對輕微腦卒的DAPT治療方案之間的差異。
圖1：研究發表在JAMA神經病學
研究者們檢索了PubMed資料庫，篩選截至2023年11月4日發表的隨機臨床試驗，納入標準為在輕微腦卒發作後24小時內測試DAPT的試驗。最終，5項臨床試驗被納入薈萃分析中。研究結果顯示：
在22,203名（78.9%）被診斷為輕微急性缺血性腦卒中（包括MIS和TIA）的患者中，13,995名（63.0%）接受了DAPT治療，8208名（37.0%）接受了阿司匹林單藥治療。
阿司匹林和替格瑞洛聯合治療在預防90天內再發缺血性腦卒中方面具有94%的優越性概率（SUCRA值為0.94）。阿司匹林和氯吡格雷聯合治療在預防90天內再發缺血性腦卒中方面具有60%的優越性概率（SUCRA值為0.60）。
在高風險TIA患者中，替格瑞洛和阿司匹林聯合治療與氯吡格雷和阿司匹林聯合治療相比，沒有表現出明顯的優越性。替格瑞洛和阿司匹林有60%的概率（SUCRA值為0.60）被認為是較優的治療方案，而氯吡格雷和阿司匹林有40%的概率（SUCRA值為0.40）。
阿司匹林和替格瑞洛（NNT為40）以及阿司匹林和氯吡格雷（NNT為58）在預防再發缺血性腦卒中方面均優於單獨使用阿司匹林。
這兩種聯合治療方案的嚴重出血率高於單獨使用阿司匹林，但並未增加出血性腦卒中或死亡的風險。
綜合研究結果來看，阿司匹林和替格瑞洛的DAPT方案在輕微腦卒患者中可能具有更高的優越性（SUCRA值0.94 vs 0.60）。但對於TIA患者，阿司匹林和替格瑞洛與阿司匹林和氯吡格雷之間的優越性沒有明顯差異。因此，在輕微腦卒患者中使用DAPT作為一線治療很有必要，此外，鑑於TIA患者的反應與MIS不同，提示未來研究和臨床實踐需要考慮MIS和高風險TIA的個體化治療策略。
值得一提的是，本研究是在未排除CYP2C19功能喪失（LOF）等位基因攜帶者的情況下進行分析的。這給研究結論增加了顯著的侷限性。無獨有偶，王擁軍教授另一項發表在JAMA神經病學的研究，補足了這一點缺憾。
基於CYP2C19 LOF程度，我國DAPT精準化方案有新突破！
CHANCE-2試驗表明，對於攜帶CYP2C19 LOF等位基因的患者，替格瑞洛-阿司匹林聯合治療相比於氯吡格雷-阿司匹林聯合治療能降低腦卒中的風險 [5，6] 。然而，CYP2C19 LOF的程度與理想治療方案之間的關係尚未明確。因此，中國國家神經系統疾病臨床研究中心牽頭髮起了一項隨機臨床試驗的預先指定的二次分析 [7] ，旨在探討替格瑞洛-阿司匹林與氯吡格雷-阿司匹林在CYP2C19 LOF不同程度患者中的療效和安全性是否一致。
圖2：研究發表在JAMA神經病學
本研究採用了一項多中心、雙盲、雙模擬、安慰劑對照的隨機臨床試驗方法，旨在評估替格瑞洛-阿司匹林與氯吡格雷-阿司匹林在預防輕微腦卒中或（TIA）患者再發風險方面的療效和安全性。
研究在中國的202箇中心進行，時間跨度從2019年9月23日至2021年3月22日。納入的患者是攜帶CYP2C19 LOF等位基因的MIS或高風險TIA患者，這些患者根據現場基因分型結果被分類為“中等代謝者”（攜帶一個2或3等位基因）或“慢代謝者”（至少攜帶兩個2或3等位基因）。
患者被隨機分配到兩個治療組，一組接受替格瑞洛治療，起始劑量為180毫克，隨後每天兩次90毫克，持續90天；另一組接受氯吡格雷治療，起始劑量為300毫克，隨後每天75毫克，同樣持續90天。所有參與研究的患者同時接受阿司匹林治療，起始劑量為75至300毫克，之後每天75毫克，持續21天。這種設計允許研究人員評估兩種抗血小板治療方案在不同代謝狀態的患者中的相對效果。
研究的主要療效結局是3個月內新發的缺血性或出血性腦卒中。次要療效結局包括3個月內新的臨床血管事件的組合以及個別缺血性腦卒中事件。安全性結局則關注嚴重或中度出血事件。
研究結果顯示：
共納入6412名患者，中位年齡64.8歲，4242名（66.2%）為男性。其中5001名（78.0%）為中等代謝者，1411名（22.0%）為慢代謝者。
在中等代謝者中，替格瑞洛-阿司匹林組的新發腦卒中風險為6.0%，顯著低於氯吡格雷-阿司匹林組（風險為7.6%；HR 0.78，95% CI，0.63-0.97）。
在慢代謝者中，替格瑞洛-阿司匹林組的新發腦卒中風險為5.7%，氯吡格雷-阿司匹林組為7.5%（HR0.77，95% CI，0.50-1.18），風險降低但無顯著統計學意義。
療效結局的一致性：無論代謝狀態如何，替格瑞洛-阿司匹林相比於氯吡格雷-阿司匹林在降低再發腦卒中風險方面表現出一致性（互動作用P值為0.88）。
在安全性方面，替格瑞洛-阿司匹林組的任何出血事件風險為5.4%，高於氯吡格雷-阿司匹林組的2.6%（HR為2.14，95% CI，1.59-2.89），表明使用替格瑞洛-阿司匹林的患者出血風險增加。特別是在輕微出血事件方面，替格瑞洛-阿司匹林組的風險更高，為5.1%，而氯吡格雷-阿司匹林組為2.2%（HR2.42，95% CI，1.75-3.33）。然而，嚴重或中度出血的風險在兩組之間沒有顯著差異。
研究結果表明替格瑞洛-阿司匹林在預防MIS或TIA患者的再發腦卒中方面可能更為有效，但同時也帶來了更高的出血風險，尤其是輕微出血方面，提示臨床醫生在使用替格瑞洛-阿司匹林時應權衡其增加的出血風險，尤其是輕微出血，並密切監測患者的症狀和體徵。
總結
綜合這兩項研究，不難看出替格瑞洛-阿司匹林聯合治療方案在輕微急性缺血性腦卒中患者的二級預防中顯示出較好的療效，尤其是對於CYP2C19中等代謝者中。然而，治療選擇應個體化，考慮到患者的代謝狀態和出血風險。對於TIA患者，目前尚無足夠的證據表明替格瑞洛-阿司匹林與氯吡格雷-阿司匹林之間的明顯差異，提示未來研究需進一步探索TIA患者的最優治療方案。
隨著醫療技術的發展和經濟水平的提高，輕型腦血管病的比例上升，對這類患者的精細化管理顯得尤為重要。這兩項研究結果也再次明確了個體化治療策略的重要性。未來的研究和臨床實踐應繼續探索如何根據患者的遺傳背景、疾病特點和風險因素，最大化治療效果並最小化不良反應的影響，為患者提供更加精準、科學的治療方案。
參考文獻：
[1]中華醫學會神經病學分會,中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性卒中診治指南2023[J]. 中華神經科雜誌,2024,57(06)：523-559.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221
[2]王擁軍. 重視非致殘性高危缺血性腦血管事件[J]. 中華內科雜誌,2015,54(9)：745-746.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.09.001
[3]Khatri P, Kleindorfer DO, Devlin T, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156-166. doi:10.1001/jama.2018.8496
[4]Lim A, Ma H, Ly J, et al. Comparison of Dual Antiplatelet Therapies for Minor, Nondisabling, Acute Ischemic Stroke: A Bayesian Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e2411735. Published 2024 May 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.11735
[5]Wang Y, Zhao X, Lin J, et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA. 2016;316(1):70-78. doi:10.1001/jama.2016.8662
[6]Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19. doi:10.1056/NEJMoa1215340
[7]Xie X, Johnston SC, Wang A, et al. Association of CYP2C19 Loss-of-Function Metabolizer Status With Stroke Risk Among Chinese Patients Treated With Ticagrelor-Aspirin vs Clopidogrel-Aspirin: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2317037. Published 2023 Jun 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.17037
責任編輯：老豆芽
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