呋喹替尼FRUTIGA研究登陸醫學頂刊《Nature Medicine》，秦叔逵教授深入解讀臨床意義

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大咖解讀二線治療新選擇。

2024年6月1日，呋喹替尼聯合紫杉醇用於中國晚期胃癌二線治療的Ⅲ期FRUTIGA研究陽性研究結果[1]正式在國際醫學頂刊《Nature Medicine》（IF：82.9）全文發表。FRUTIGA研究結果顯示，呋喹替尼聯合紫杉醇對比安慰劑聯合紫杉醇顯著延長無進展生存期（PFS），並在各個亞組中都顯示出一致的PFS獲益，有望為晚期胃癌二線治療提供新的治療選擇。作為Nature旗下最具含金量的子刊之一，此次FRUTIGA研究在《Nature Medicine》上發表，引起了學術界的廣泛關注。藉此契機，醫學界頻道特別邀請國際著名臨床腫瘤學專家一一中國藥科大學第一附屬醫院（南京天印山醫院）的秦叔逵教授，簡要點評FRUTIGA研究的結果資料，分享學術見解。

專家簡介

秦叔逵教授

• 中國藥科大學第一附屬醫院（南京天印山醫院）學術顧問

• 中國藥科大學、南京中醫藥大學和南京醫科大學教授，博士生導師

• 亞洲臨床腫瘤學聯盟 (FACO) 前任主席和現任常務理事

• 國際腫瘤免疫學會 (SITC) 和亞洲臨床腫瘤學會 (ACOS) 常務理事

• 中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 前任理事長和現任副理事長

• 北京CSCO基金會前任理事長和現任監事長

• 國家藥監局血液和腫瘤藥物諮詢委員會資深專家

• 國家衛健委腫瘤學能力建設與繼續教育專家委員會主任委員

• 中央保健委員會會診專家

• 江蘇省抗癌協會候任理事長

• 國家統計源期刊《臨床腫瘤學雜誌》主編

研究設計

FRUTIGA研究是一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心的大型Ⅲ期註冊臨床研究，主要納入經一線標準化療失敗的晚期胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者，按1:1隨機分配至呋喹替尼+紫杉醇治療組（呋喹替尼組）或安慰劑+紫杉醇治療組（對照組）。研究主要終點為PFS和總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、安全性和健康相關生活質量（HRQoL）等；即該研究採用了雙主要終點設計，且如果其中一個主要研究終點達到具有統計學意義的結果，則認為研究取得了陽性結果。

研究結果

2017年10月至2022年7月期間，一共隨機入組了703例患者，其中呋喹替尼組351例，對照組352例。共699例患者接受了研究治療。

• PFS

該研究達到了PFS的主要研究終點。呋喹替尼組與對照組的中位PFS分別為5.6個月和2.7個月（HR=0.57；95%CI，0.48-0.68；P<0.0001）。

亞組分析顯示，呋喹替尼組與對照組相比，在各個亞組中都具有一致的PFS獲益。無論是先前接受過化療或者免疫聯合化療方案治療的患者，在二線接受呋喹替尼+紫杉醇治療均獲得PFS獲益，分別降低38%（HR=0.62）和62%（HR=0.38）的疾病進展或死亡風險。

• OS

呋喹替尼組的OS與安慰劑對照組相比雖然有所改善，但是沒有達到統計學上的明顯差異，其中位OS分別為9.6個月和8.4個月（HR=0.96；95%CI，0.81-1.13；P=0.6064）。分析表明OS受到了後續治療的干擾影響。進一步的亞組分析顯示，呋喹替尼+紫杉醇治療在各亞組人群中均顯示出與總體人群一致的OS獲益趨勢。

呋喹替尼組和對照組分別有52.7%和72.2%的患者接受了後續抗腫瘤治療。研究預設的OS敏感性分析中，在排除接受後續治療的患者後，呋喹替尼組（n=166）與對照組（n=98）的中位OS分別為6.9個月和4.8個月，達到了名義上的統計學顯著性（HR=0.72；95% CI，0.53-0.99；P=0.0422）。在對OS事後分析中，採用多因素Cox比例風險模型校正基線因素以及後續抗腫瘤治療比例的不平衡後，其HR介於0.79~0.83。

• ORR、DCR和DoR

在次要研究終點ORR和DCR上均觀察到具有統計學意義的改善。呋喹替尼組和對照組的ORR分別為42.5%和22.4%（P<0.0001）。在對呋喹替尼+紫杉醇聯合治療有應答的患者中，有1.4%的患者達到完全緩解（CR），41.0%的患者達到部分緩解（PR），還有34.8%的患者疾病穩定（SD）。呋喹替尼組和對照組報告的DCR分別為77.2%和56.3%（P<0.0001），中位DoR分別為5.5個月和3.7個月。

• QoL

採用EORTC QLQ-C30 V3.0量表評估兩組患者在基線和治療結束時的整體生活質量，研究表明在呋喹替尼組和對照組中評估結果相似，提示使用呋喹替尼聯合紫杉醇治療並未對患者的生活質量有不利影響。

• 安全性

呋喹替尼安全性特徵與既往研究所發現的基本一致，並未發現新的安全性訊號，且呋喹替尼組與對照組治療期間不良事件（TEAE）發生率相似。

專家點評

▌中國的胃癌高發難治，一、二線治療上存在著未滿足的巨大需求，而近年來抗血管生成治療用於胃癌治療獲得顯著的療效，引人矚目。

眾所周知，中國是全球胃癌患病例數最多的國家之一，發病及死亡例數分別佔據全球胃癌患者總數的43.9%和48.6%[2]，嚴重地威脅我國人民生命健康。由於胃癌具有高侵襲性和異質性強的特點，早期缺乏特異性症狀，大多數患者在就診時已達中晚期，常常錯失根治性手術的最佳時機，治療棘手，預後較差。目前，晚期胃癌仍然常採用細胞毒性化療藥物為主的聯合治療的方案。儘管以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療改變了晚期胃癌一線治療格局，但是在一線治療進展後，二線治療的選擇非常有限；同時，晚期胃癌一線治療發生進展，意味著許多患者有機會進入二線治療階段。二線接受紫杉類藥物或伊立替康單藥化療的胃癌患者，生存獲益有限，中位PFS不到3個月，中位OS僅為8個月左右[3-5]，臨床上亟待尋求更多有效的治療選擇。

RAINBOW[6]和RAINBOW-Asia[7]研究的成功打破了上述困境，為胃癌患者提供了抗血管生成藥物聯合化療的二線治療新的選擇。血管生成是消化道腫瘤生長、轉移、播散的重要因素，其中（VEGF）是促血管生成的最重要的因子。靶向VEGF/VEGFR訊號通路的抗血管生成療法，無論是單藥還是聯合的方案，用於胃癌、肝癌和結直腸癌等多種腫瘤的臨床研究和實踐中均證實了其有效性和安全性，業已成為晚期消化道腫瘤系統治療的重要策略。其中，呋喹替尼是我國自主研發的高選擇性的VEGFR-1/2/3抑制劑，已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）及美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療經治的轉移性結直腸癌（mCRC）。此次FRUTIGA研究的成功再次證實抗血管生成治療用於胃癌二線治療的有效性，有望成為晚期胃癌患者新的治療選擇。

此外，近年來新型免疫療法和多種分子靶向藥物也取得了長足的進步，新型抗HER-2藥物（如新型ADC類藥物）以及針對新型靶點（如Claudin 18.2）藥物的出現為晚期胃癌治療帶來了曙光。其他如針對FGFR2b、MET等靶點的藥物，也在積極開展治療晚期胃癌的臨床研究。同時，有關的基礎和轉化研究正在加強，不斷深入，可望在不久的將來，晚期胃癌邁入“精準治療”的新時代。

▌中國臨床研究質量再獲肯定，消化道腫瘤研究水平比肩國際

已知胃癌是一組存在高度異質性的腫瘤，東西方胃癌人群存在流行病學、發病特徵、生物學行為、治療策略和耐受性的明顯差異，即異質性，在一定程度上決定了治療方式、治療敏感性和預後有所不同。因此，我國胃癌治療決不能生搬硬套西方模式，一定要在學習國際先進經驗的基礎上，走出具有中國特色的治療和研究之路。從FRESCO[8]全國多中心研究到FRESCO-2[9]全球多中心研究，呋喹替尼成功出海，我們見證了中國創新型藥物和相關臨床研究質量得到國際同行的認可。

在胃癌領域，國內、外迄今也僅有針對HER-2和VEGFR兩個靶點的分子靶向藥物獲批上市應用，但是HER-2陽性的胃癌患者佔比比較小（<15%），而針對VEGFR的靶向藥物目前只有雷莫西尤單抗和阿帕替尼。FRUTIGA研究是一項針對中國人群的大型多中心Ⅲ期研究，呋喹替尼聯合紫杉醇可以顯著延長患者PFS，同時觀察到OS具有一定的獲益趨勢。這一結果為一線治療失敗的晚期胃癌患者採用新的治療策略提供了可靠依據，對於改善晚期胃癌患者的生存狀況和預後具有重要的科學意義和臨床實用價值。

FRUTIGA研究結果已經在全球頂級醫學期刊《Nature Medicine》上發表，不僅體現了國際學術界對於FRUTIGA研究及其結果資料的認可，也表明中國臨床研究的速度、質量和能力正在全面提升，可以比肩國際同行。我們期待未來有更多、更高質量的中國臨床研究獲得成功，為胃癌以及其他腫瘤的治療提供新思路、新手 段，造福中國和全球的腫瘤患者，對此中國醫師責無旁貸，將共同努力。

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參考文獻：

[1]Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. Published online June 1, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02989-6

[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

[3]Im CK, Rha SY, Jeung HC, et al. A phase II feasibility study of weekly paclitaxel in heavily pretreated advanced gastric cancer patients with poor performance status. Oncology. 2009;77(6):349-357. doi:10.1159/000265941

[4]Hironaka S, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444. doi:10.1200/JCO.2012.48.5805

[5]Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86. doi:10.1016/S1470-2045(13)70549-7

[6]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6

[7]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024. doi:10.1016/S2468-1253(21)00313-7

[8]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486. doi:10.1001/jama.2018.7855

[9]Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53. doi:10.1016/S0140-6736(23)00772-9

關於FRUTIGA研究

FRUTIGA研究是和黃醫藥發起的一項在中國開展的多中心、隨機、雙盲III期臨床試驗，旨在評估呋喹替尼和紫杉醇聯合療法對比紫杉醇單藥療法二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的有效性和安全性。研究受試者為對一線標準化療無應答的患者，以1:1的比例隨機分組，分別接受呋喹替尼和紫杉醇聯合療法或安慰劑加紫杉醇治療，並根據腫瘤型別（胃癌或胃食管結合部腺癌）和體能狀態評分等因素進行分層。該項研究的其他詳情可登入clinicaltrials.gov，檢索註冊號NCT03223376檢視。

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