奧希替尼聯合化療一線適應症獲NMPA批准，為國內患者一線治療增加新選擇

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奧希替尼和化療強強聯手，FLAURA2研究捷報頻傳。

2024年6月25日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准奧希替尼聯合培美曲塞鉑類化療藥物用於具有（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。本次獲批主要是基於一項全球性、多中心、隨機、開放標籤的III期FLAURA2研究積極資料。

首都醫科大學附屬北京胸科醫院劉喆教授在肺癌臨床診療領域深耕多年，在臨床研究與實踐方面均積累了極為豐富的經驗。值此契機，醫學界頻道誠邀劉喆教授圍繞FLAURA2研究資料、意義等相關話題，暢談學術觀點，為臨床醫者帶來專業思考。

FLAURA2研究突破“療效瓶頸”，奧希替尼聯合化療一線PFS提升約9個月

在2023年，FLAURA2研究多次亮相國際學術盛會，並於同年11月份重磅登頂《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）[1]，取得了非常亮眼的成績。劉喆教授表示，FLAURA2研究就站在FLAURA研究“巨人的肩膀”上，該研究納入557例既往未經治療的EGFR敏感突變局晚期或轉移性NSCLC患者，患者按照1：1的比例隨機分組，試驗組接受4個週期奧希替尼+含鉑化療（培美曲塞+順鉑/卡鉑），隨後接受奧希替尼聯合培美曲塞維持治療；對照組接受奧希替尼單藥治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

結果顯示，奧希替尼聯合鉑類和培美曲塞相比奧希替尼單藥一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，具有顯著的無進展生存期（PFS）獲益，研究者和盲態獨立中心評估（BICR）評估的PFS存在一致的獲益，延長約9個月。亞組分析顯示，按照性別、種族、年齡、吸菸史、EGFR突變型別、突變檢測方法、WHO-PS評分、基線中樞神經系統（CNS）轉移區分的各亞組中，均觀察到奧希替尼聯合化療組有一致的PFS獲益。

FLAURA2研究解決L858R突變、CNS轉移預後難題，全面覆蓋不同分型亞組人群

L858R突變人群患者既往從酪氨酸激酶抑制劑（TKI）單藥治療中的獲益相對有限，如何提高該人群治療療效並改善其預後成為研究熱點與重點。本次FLAURA2研究的亞組分析顯示，奧希替尼聯合化療方案對L858R突變患者的治療獲益或更為明顯。劉喆教授介紹道，19號外顯子缺失患者在兩組中的中位PFS分別為27.9個月 vs. 19.4個月（HR=0.60），21外顯子L858R突變患者在兩組中的中位PFS分別為24.7個月 vs. 13.9個月（HR=0.63），奧希替尼聯合化療治療提高L858R突變患者的中位PFS約11個月。

CNS是晚期NSCLC最常見的遠處轉移部位之一，且CNS轉移會同時嚴重影響患者的生存和生活質量，選擇合理治療策略應對CNS轉移是臨床實踐中的常見問題。劉喆教授表示，在FLAURA2研究中，奧希替尼聯合化療組和奧希替尼單藥組分別有42%和40%的患者基線存在CNS轉移。在有CNS轉移的患者中，奧希替尼聯合化療組患者由研究者評估的中位PFS，較單藥組高出11.1個月（24.9個月 vs. 13.8個月，HR=0.47），而基線無CNS轉移亞組中，奧希替尼聯合化療組中位PFS較單藥組延長6.6個月（27.6個月 vs. 21.0個月，HR=0.75）。這意味著對於基線時已存在CNS轉移的患者，奧希替尼聯合化療方案的整體PFS獲益較尚無CNS轉移患者更為明顯。

FLAURA2研究步履不停，第二次期中分析顯示OS獲益趨勢顯著

臨床研究中總生存期（OS）仍然是評價療效的金標準，PFS最終能否轉化成OS獲益，需要時間進行驗證。劉喆教授表示，2024年歐洲肺癌大會（ELCC）公佈了FLAURA2研究第二次期中分析結果[2]，其中包括更新的OS資料。在最初的資料截止時間（2023年4月3日）時，PFS2和OS結果的成熟度為34%和27%，均尚未成熟。PFS2生存曲線在12個月時開始分開，HR=0.70，P=0.0132，提示PFS2可能有獲益趨勢。在第二次期中分析（2024年1月8日）時，雖然OS結果仍不成熟，未達到統計學意義（成熟度為41%），但觀察到OS獲益趨勢。奧希替尼聯合化療組的中位OS未達到，奧希替尼單藥組的中位OS為36.7個月（OS HR為0.75）。

FLAURA2研究預計成熟度在60%左右時進行最終分析，最終確定OS的統計學差異。隨著隨訪時間的延長，奧希替尼聯合化療組的優勢可能進一步顯現，因此還需要等待最終隨訪結果才能得出OS的最終結論。劉喆教授強調，從最初資料到第二次期中分析，OS的獲益趨勢越來越清晰，對OS陽性結果的信心也越來越足。

FLAURA2研究改寫NSCLC一線治療格局，奧希替尼聯合化療方案一線應用未來可期

先前的II期OPAL研究[3]顯示，中位隨訪33.4個月時，奧希替尼聯合化療的客觀緩解率（ORR）為90.9%，中位PFS為31.0個月，奧希替尼聯合化療展現出令人鼓舞的療效和PFS結果。作為首個探討三代EGFR-TKI聯合化療一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的III期臨床研究，FLAURA2研究為奧希替尼聯合化療提供了確證性PFS資料。劉喆教授感慨道，該聯合方案在所有亞組中也具有一致性PFS獲益，包括L858R突變患者和CNS轉移患者，第二次期中分析OS顯示出令人鼓舞的獲益趨勢。該聯合模式的成功探索不僅為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者帶來了全新的一線治療選擇，也為其他一線聯合治療方案的進一步探索注入了強心針。

正是基於FLAURA2研究所展現出的驚豔療效，2024年第一版《美國國立綜合癌症網路（NCCN）NSCLC臨床實踐指南》[4]首次將奧希替尼聯合化療納入了EGFR敏感突變NSCLC的一線治療推薦，美國食品和藥物管理局（FDA）也於2024年2月批准了奧希替尼聯合化療用於EGFR敏感突變NSCLC的一線治療。近日，該適應症在我國正式獲批，這是對奧希替尼聯合化療一線治療模式的極大認可。期待未來FLAURA2研究更長隨訪時間的資料以及生物標誌物相關的探索性結果儘快公佈，助力臨床的精準化診療。

參考文獻：

[1]Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(21): 1935-1948.

[2]Natalia Isabel Valdiviezo Lama, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC, Abs 4O.

[3]Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: The OPAL Study. Eur J Cancer. 2023 May;185:83-93.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024.

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點