【例證肺凡】難治靶點長生存！EGFR exon20ins突變NSCLC二線治療PFS有望突破33個月
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舒沃替尼成為EGFR exon20ins突變NSCLC患者靶向治療最佳選擇
EGFR 20號外顯子插入（EGFR exon20ins）突變是僅次於EGFR敏感突變的第三大EGFR突變，其亞型繁多、惡性程度高、異質性強[1]。與EGFR敏感突變相比，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者生存期更短、預後更差。而且傳統的靶向治療、化療和免疫療法在這類患者中的療效欠佳[2-3]。因此，臨床亟需更有效的治療方案。靶向EGFR exon20ins突變之路雖然曲折，但隨著藥物研發的不斷突破，終會被攻克。舒沃替尼作為一款新型口服、不可逆、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI[4]，是目前全球唯一*獲批且可及的EGFR exon20ins突變NSCLC的口服小分子靶向藥。基於針對經治 EGFR exon20ins突變患者的“悟空６”研究的積極結果[5]，舒沃替尼於去年8月在國內首發上市。今年4月，舒沃替尼作為經治EGFR exon20ins突變非小細胞肺癌二線及後線治療的唯一*Ⅰ級推薦方案，被列入了《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2024版）》，舒沃替尼已成為經治EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者的標準治療方案。
近日，舒沃替尼首個國際多中心註冊臨床研究“悟空1B”（WU-KONG1B）的最新資料，以口頭報告的形式在全球學術盛會--美國臨床腫瘤學會（ASCO）2024年會驚豔亮相。其中，研究納入非亞裔患者佔比達42.1%，國際範圍內具有代表性；最佳ORR 53.3%，意味著53.3%患者腫瘤縮小至少30%，更是有3例患者療效評估達完全緩解（CR）[6]--再次重新整理該領域資料記錄，為二線EGFR exon20ins NSCLC患者提供了更優的治療選擇。
本文分享三例EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者二線接受舒沃替尼治療的實際案例，療效均達到部分緩解（PR）且持續獲益，目前最長PFS已超過33個月，為臨床實踐中EGFR exon20ins突變患者二線治療提供參考。
病例分享一
55歲，男性，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC；手術治療後復發，伴多發轉移，二線接受舒沃替尼單藥治療2個月後，療效評估達部分緩解（PR），目前PFS超過33個月且持續PR中
一般資訊：患者男性，55歲，主訴“肺腺癌術後4年餘，發現左側胸膜結節”，2020年7月確診為“右肺上葉腺癌，IVB期”
既往史：高血壓I級，治療
手術史：2016年行“VATS右肺上葉切除+淋巴結活檢”；2020年7月複查，提示區域淋巴結、胸膜、骨轉移，右側胸腔積液復發轉移可能
NGS基因檢測：EGFR exon20ins突變（術中病理活檢）
系統性治療史：
一線治療：2020年7月行“貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑方案”治療4週期，後續“貝伐珠單抗+培美曲塞方案”維持治療，直至2021年7月療效評估為疾病進展（PD）
舒沃替尼治療史：
二線治療：因疾病進展，自2021年8月27日起接受舒沃替尼單藥（300mg QD）靶向治療，2個月後複查胸部CT示靶病灶較前明顯縮小，肺部腫瘤從16mm×17mm縮小至12mm×8mm，療效評估達PR；2024年4月再次隨訪，CT示靶病灶持續縮小，肺部腫瘤從12*8mm縮小至8*5mm，療效評估達PR（如圖1右）；並且舒沃替尼治療期間患者整體耐受良好。截至發稿日，患者仍在接受舒沃替尼單藥治療，PFS已超過33個月。
圖1 患者接受舒沃替尼治療前後影像學檢查變化
病例分享二
男性，59歲，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC；雙肺術後復發，二線接受舒沃替尼單藥治療3個月後，療效評估達PR，目前PFS已超過8個月
一般資訊：患者男性，59歲，主訴“右肺癌術後1年7月餘，左肺癌術後7月”，2023年２月確診“右肺上葉癌術後（轉移性肺腺癌，IVA期），伴右側胸膜、膈肌轉移；左肺上葉癌術後（原位腺癌）”
既往史：高血壓病史10餘年，經藥物控制良好
手術史：2021年6月行“經單操作孔全胸腔鏡下右肺上葉切除+淋巴結清掃術”；2022年7月行“經單操作孔全胸腔鏡下左肺上葉前段切除+肺門縱隔淋巴結清掃術”；2023年2月，複查提示“轉移性肺腺癌，PD-L1（TPS：約60%）”
分子病理基因檢測：EGFR exon20ins突變（術中病理組織活檢）
系統治療史：
一線治療：2023年2月行“PD-1單抗+培美曲塞+卡鉑方案”治療6週期，後續“PD-1單抗+培美曲塞”維持治療，直至2023年9月複查提示療效評估為PD
舒沃替尼治療史：
二線治療：自2023年 9月起口服舒沃替尼單藥（300mg QD）靶向治療， 3個月後複查，胸部CT示肺部病灶較前明顯縮小，療效評估為PR。患者在接受舒沃替尼治療期間安全性、耐受性良好，未出現明顯不良反應；截至發稿日，患者仍在接受舒沃替尼單藥治療，PFS已超8個月。
圖2 患者接受舒沃替尼治療前後影像學檢查變化
病例分享三
女性，54歲，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC；術後復發，二線接受舒沃替尼單藥治療3個月後療效評估達PR，目前PFS已超過9個月
一般資訊：患者女性，54歲，2022年5月入院確診“右肺腺癌，IVA期，伴右肺、右肺葉間裂及胸膜下多發轉移”；
既往史：膽囊炎、膽囊單發息肉，青黴素過敏史
手術史：2021年9月行手術治療
NGS基因檢測：EGFR exon20ins突變、ROS1 exon12突變、TP53突變
系統性治療史：
一線治療：2022年5月行伏美替尼治療，2023年8月複查，療效評估為PD
舒沃替尼治療經過：
二線治療：因疾病進展，自2023年9月起口服舒沃替尼（300mg QD）治療，服藥1個月後，患者自述咳嗽症狀明顯改善；3個月後複查，胸部CT示肺部病灶直徑從1.55cm縮小至0.8cm，療效評估為PR；8個月後複查，胸部CT示腫瘤大小較前無變化，療效評估為PR；患者在舒沃替尼治療期間未出現明顯不良反應，整體安全性良好；截至發稿日，患者仍在接受舒沃替尼單藥治療中，PFS已超過9個月。
圖3 患者接受舒沃替尼治療前後影像學檢查變化
專家點評
（不分先後，按姓氏排序）
李豔教授
EGFR exon20ins突變亞型繁多、且具有高度異質性，是一類獨特的EGFR突變亞型，導致現有的1-3代EGFR-TKI藥物對其療效有限。並且，EGFR exon20ins突變體構象與野生型EGFR相似[7]，導致藥物安全治療窗窄，藥物的臨床療效和副作用難以平衡。因此，靶向EGFR exon20ins突變的新藥研發非常困難，直至最近幾年才有所突破。舒沃替尼的成 功一舉打破了EGFR exon20ins突變晚期NSCLC難成藥的桎梏，填補了該領域靶向治療的空白。2023年，舒沃替尼基於“悟空6”研究獲批用於EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的治療。今年，舒沃替尼作為EGFR exon20ins NSCLC後線治療的唯一Ⅰ級推薦方案，被列入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2024版）》。對於經治EGFR exon20ins突變晚期NSCLC，舒沃替尼已成為唯一標準治療方案，更多患者有望從舒沃替尼治療中獲益。
在本文分享的第一個病例中，患者術後復發，一線經抗血管生成藥物+化療方案治療失敗後，二線換用舒沃替尼，兩個月後實現了靶病灶PR，腫瘤進展得到遏制，且療效維持至今。截至目前，一位患者舒沃替尼治療的中位無進展生存期（PFS）已超過33個月，同時，該患者OS也已突破了60個月。EGFR exon20ins突變作為極其複雜難治的靶點，能夠有如此長的生存期，不僅印證了舒沃替尼在EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC治療中的應用價值，更是為患者帶來了前所未有的希望，使罕見靶點長生存可望且可及。總體而言，舒沃替尼是一款“高效低毒”的EGFR TKI，充分展現出同類最佳潛質，是經治EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者的標準治療方案，有力填補了該治療領域空缺，為今後臨床實踐提供了更多參考依據。
王惠傑教授
近五年 來，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC領域新藥研發取得了顯著突破，其中舒沃替尼的貢獻不可小覷。去年，舒沃替尼獲批用於EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的治療，中國註冊研究“悟空6”的研究結果顯示舒沃替尼針對經治EGFR exon20ins突變患者的ORR高達61%。今年，舒沃替尼針對經治EGFR exon20ins NSCLC的首個國際多中心註冊臨床研究“悟空1 B”（WU-KONG1B）最新資料顯示，最佳ORR達53.3%，且療效持久，9個月持續緩解率達57%，再次驗證了舒沃替尼針對經治EGFR exon20ins非小細胞肺癌的確切療效。這也是當前同類藥物研究中的最佳ORR，展現了舒沃替尼高效的特點。除此之外，研究中還觀察到3例患者（2.8%）達到完全緩解（CR）。
本文分享的這三個病例一線治療方案各有異同，第一位患者PFS已超過33個月，而另外兩位患者從開始舒沃替尼治療至今，PFS都已超8個月，且這個資料還將持續延長。這三個病例均可看出，舒沃替尼二線治療給患者帶來持久的生存獲益。EGFR exon20ins突變作為原發突變，基於“有靶打靶，好藥先用”的理念，其一線靶向治療是值得嘗試的。舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins突變晚期NSCLC的早期研究結果展現出令人驚喜的抗腫瘤療效--ORR高達78.6%，RP2D 劑量組的中位PFS突破歷史記錄、超過1年（12.4個月），為臨床實踐提供理論依據。目前，舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的國際多中心III期臨床研究（WU-KONG28）正在進行中，期待後續更多研究資料進一步夯實舒沃替尼在EGFR exon20ins非小細胞肺癌領域的應用價值。本文展示的真實世界資料提示，將舒沃替尼作為其一線治療方案的嘗試，有望為患者帶來更佳的生存獲益，從而進一步增強我們對該治療方案的信心。
張俊萍教授
EGFR exon20ins突變NSCLC屬於EGFR罕見突變中的常見突變，在亞洲人群中，由於EGFR突變NSCLC患者群體龐大，EGFR exon20ins突變患者數量和疾病負擔不容小覷。相較於其他TKIs，舒沃替尼具有獨特的“苯胺基”柔性結構[9]，可有效抑 制包括exon20ins突變在內的多種EGFR突變亞型。在臨床前研究中，舒沃替尼充分展現“高效低毒”潛質[10]。在此基礎上，開展了“悟空”系列研究加以驗證。其中“悟空6”研究作為中國多中心註冊研究，其研究結果顯示舒沃替尼治療經治EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者的ORR突破了現有TKIs的療效瓶頸，達到了61%，90%的患者靶病灶實現縮小。而且，舒沃替尼整體安全性、耐受性良好，不良反應與傳統的EGFR TKl相似，且大多數為1-2級不良反應，可控可管理。對比此前針對該靶點的相關研究，“悟空6”的療效以及安全性資料突破治療瓶頸，為患者提供最佳治療選擇。“悟空1B”國際註冊研究更是反覆驗證了舒沃替尼具有“高效”的同時，還兼具了”低毒“的優勢。因此，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者接受舒沃替尼治療能夠得到高質量的生存獲益。
本文分享的三個病例均為經治的EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者，且都是術後復發、伴有多發轉移及基礎疾病史。在一線治療方案失敗後換用舒沃替尼治療均實現了臨床獲益，這也與中國註冊研究“悟空6”以及國際多中心註冊研究“悟空1B“的研究結果相吻合。研究結果表明[4，6]，舒沃替尼對於各類EGFR exon20ins突變亞型和不同治療背景的患者均可實現出色的客觀緩解率獲益。可以看到，不管是在臨床研究還是真實世界實踐中，舒沃替尼顯示出的卓越療效反覆得到驗證。同時，在安全性方面，三位患者接受舒沃替尼治療期間均未出現≥3級的不良事件（AE），整體耐受性良好，意味著在舒沃 替尼治療過程中，患者的生活質量較好，直觀地展現了舒沃替尼作為二線治療的卓越療效和可靠安全性。期待隨著臨床研究資料的逐步完善，以及肺癌診療技術的不斷精進，EGFR exon20ins突變晚期NSCLC患者的生存獲益和生活質量能更上一層樓。
專家簡介
李豔 教授
山東省腫瘤醫院呼吸內科副主任醫師
山東省抗癌協會靶向治療分會委員
山東中醫藥學會腫瘤精準醫學專業委員會委員
中國老年保健協會老年健康標準分會委員委員
山東省醫師協會腫瘤科醫師分會委員
山東省醫師協會腫瘤科醫師分會臨床試驗學組委員
山東省臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會青委會委員
先後參與及主持肺癌相關的省廳級臨床及基礎研究課題5項，發表SCI及中文核心期刊論文多篇
參與國際國內多中心藥物臨床研究10餘項，具有豐富的GCP經驗
專家簡介
王惠傑 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師
2007年畢業於北京協和醫學院，獲得腫瘤學博士學位
從事腫瘤內科工作十餘年，擅長胸部腫瘤尤其肺癌、食管癌的化療和分子靶向治療和免疫治療，熟悉常見惡性腫瘤的內科診療常規，目前主要從事胸部腫瘤內科治療
專家簡介
張俊萍 教授
山西白求恩醫院腫瘤中心副主任，胸部腫瘤科主任，碩導
山西科學技術學科帶頭人
山西科協科普首席專家
中國癌症基金會科普專家
中國醫藥生物技術協會理事單位理事
中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專委會常委
中國醫藥質量管理協會細胞治療質量控制與研究專委會常委
中國免疫學會腫瘤免疫與生物治療分會委員
CSCO理事，CSCO免疫治療專委會常委
中國抗癌協會化療專委會委員
中國醫師協會腫瘤分會常委
中國老年學會精準醫學與腫瘤MDT專委會常委
山西省醫師協會腫瘤分會副主委
山西省抗癌協會理事，腫瘤轉移防治專委會主委
山西省生物免疫治療專委會副主委，老年腫瘤專委會副主委
山西省老年醫學學會胸部腫瘤分會副會長
參考文獻：
[1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications[J]. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. Epub 2011 Jul 19. Erratum in: Lancet Oncol. 2011 Dec;12(13):1182.
[2]Park K, Haura EB, Leighl NB,et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study[J]. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.
[3]Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.
[4]Pal SK, Tran B, Haanen JBAG, et al. CD70-Targeted Allogeneic CAR T-Cell Therapy for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]. Cancer Discov. 2024 Apr 5:OF1-OF14.
[5]Mengzhao Wang, et al. 2023ASCO Abstract#9002
[6]James Chih-Hsin Yang,et al. 2024ASCO #8513
[7]Yasuda H, Park E, Yun CH,et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer[J]. Sci Transl Med. 2013 Dec 18;5(216):216ra177.
[8]Pal SK, Tran B, Haanen JBAG, et al. CD70-Targeted Allogeneic CAR T-Cell Therapy for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]. Cancer Discov. 2024 Apr 5:OF1-OF14.
[9]James Chih-Hsin Yang,et al. 2021 ASCO
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*截至2024.06.26
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