打破治療瓶頸，瑪伐凱泰國內獲批有望重塑oHCM治療格局

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謝小潔教授回顧EXPLORER-CN研究亮點，並展望了瑪伐凱泰在中國的應用前景

肥厚型（HCM）主要是由於編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致的，或病因不明的心肌病，以心肌肥厚為特徵，左心室壁受累最為常見 [1]。HCM在我國經年齡和性別校正後的患病率約為80/10萬[2]。目前，HCM仍以藥物治療為主，但傳統的治療藥物，如β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑只能在一定程度上緩解患者症狀。而手術治療由於難度大且存在併發症風險，限制了其在臨床上廣泛應用。因此，HCM治療還存在極大的未被滿足的臨床需求。

2024年4月24日，全球首創心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰膠囊獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）優先審評批准，用於治療紐約心臟協會（NYHA）心功能分級II-III級的梗阻性HCM成人患者，以改善運動能力和症狀。瑪伐凱泰靶向HCM核心病理生理機制，透過作用於心肌肌球蛋白，減少過多肌球蛋白和肌動蛋白橫橋的形成，從而減輕心肌的過度收縮，改善了舒張功能。瑪伐凱泰的問世，打破了HCM幾十年來的治療困局。為了讓更多的臨床醫生了解HCM的最新治療進展，醫學界採訪了浙江大學醫學院附屬第二醫院謝小潔教授。謝教授帶領我們回顧了EXPLORER-CN研究，並分享了最新的HCM治療理念和瑪伐凱泰的研究成果。

EXPLORER-CN研究：瑪伐凱泰為中國梗阻性HCM患者帶來顯著獲益且耐受性良好

瑪伐凱泰在中國的快速獲批離不開EXPLORER-CN[3]III期臨床研究的助力。謝教授介紹其所在的醫學中心在王建安院士的領導下參與該臨床研究。EXPLORER-CN是多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，評估了瑪伐凱泰在中國梗阻性HCM成人患者中的療效和安全性。EXPLORER-CN研究結果已在2023年歐洲心臟病學會（ESC）年會上公佈並同步發表於JAMA Cardiology[3]。

研究共納入81例有症狀的梗阻性HCM成人患者[靜息或Valsalva動作激發的左心室流出道（LVOT）壓差≥50mmHg，NYHA心功能分級II-III級]。主要研究終點是從基線到30周Valsalva LVOT峰值壓的變化。

研究結果發現，瑪伐凱泰組自第4周起即可觀察到Valsalva LVOT壓差較基線降低，並在研究治療期間持續改善。在第30周時，與安慰劑組相比，瑪伐凱泰組Valsalva激發後LVOT壓差顯著降低（如圖1）。

圖1：EXPLORER-CN研究中瑪伐凱泰顯著改善Valsalva和靜息LVOT峰值壓差[3]

研究還發現，與安慰劑組相比，瑪伐凱泰組患者的堪薩斯心肌病問卷-臨床總結評分（KCCQ-CSS）明顯改善；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）降幅更顯著。這些結果表明，瑪伐凱泰治療能有效減輕梗阻、緩解臨床症狀、提升運動耐量和改善生活質量。

謝教授表示任何臨床研究都非常關注藥物的安全性，EXPLORER-CN研究也不例外。總體而言，瑪伐凱泰在中國梗阻性HCM患者中耐受性良好。在不良事件發生率上，瑪伐凱泰組與安慰劑組相似。在整個研究治療期間，未發生導致給藥中斷、終止研究治療或提前終止研究的不良事件。EXPLORER-CN研究中瑪伐凱泰的安全性特徵與既往的研究結果一致。

EXPLORER-CN研究在完成30周雙盲安慰劑對照治療後，所有符合條件的患者進入長期延長治療期。期待在延長治療期能看到更多的患者從瑪伐凱泰的治療中獲益。

瑪伐凱泰在中國獲批上市有望改變梗阻性HCM治療格局

謝教授指出，從20世紀60年代到現在，在六十餘年的HCM藥物治療發展史上，瑪伐凱泰是全球首個獲批的心肌肌球蛋白抑制劑，打破了幾十年來HCM藥物治療的困局和瓶頸。瑪伐凱泰因其循證證據和臨床獲益，此前已得到了《2023 ESC心肌病管理指南》[4]、《2023 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》[5]及《2022中國肥厚型心肌病指南》[6]的推薦，作為梗阻性HCM的治療方法之一。而近期釋出的《2024 AHA/ACC/多學會肥厚型心肌病的管理指南》[7] 同樣將心肌肌球蛋白抑制劑作為1類推薦用於使用了β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑，仍持續有左心室流出道梗阻症狀的梗阻性肥厚型心肌病患者(推薦等級:1 證據水平:B-R)，這意味著目前唯一獲批的心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰在HCM治療中的地位進一步提升。

可喜的是，今年4月瑪伐凱泰在中國獲批上市。謝教授表示此次獲批為中國的梗阻性HCM患者帶來全新治療選擇，具有里程碑式的意義。

總結

傳統的梗阻性HCM治療藥物雖可以一定程度上緩解症狀，但它們並非特異性治療，也未能解決HCM的病理生理機制。瑪伐凱泰透過特有的作用機制，與心肌肌球蛋白的可逆性結合，減少過多肌球蛋白和肌動蛋白橫橋的形成，減輕心肌的過度收縮，改善舒張功能，減輕左室流出道梗阻，提高患者運動耐量和生活質量，為梗阻性HCM治療注入了新的活力。EXPLORER-CN研究證實，中國梗阻性HCM患者同樣能從瑪伐凱泰治療中顯著獲益，且安全性良好。相信瑪伐凱泰未來將為更多的中國梗阻性HCM患者帶來福音。

專家簡介

謝小潔 教授

醫學博士，主任醫師，博士生導師

• 浙江大學醫學院附屬第二醫院心內科副主任

• 中華醫學會心血管病學分會基礎研究學組委員

• 中華醫學會心血管病學分會心臟康復學學組委員

• 中華醫學會心電生理和起搏分會抗心律失常藥物治療學組委員

• 國家衛健委腦卒中防治委員會房顫卒中防治專業委員會委員

• 浙江省生物醫學工程學會心律失常專業委員會高血壓學組副組長

• 浙江省住院醫師規範化培訓質控組內科組委員

• 英國皇家內科醫師學會專家會員（FRCP）

• 美國心臟病學院專家會員（FACC）

• 美國心臟協會BLS、ACLS和EP導師

參考文獻：

[1].國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會, 中國醫師協會心力衰竭專業委員會, 中華醫學會心血管分會心力衰竭學組, 等. 中國肥厚型心肌病指南 2022[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜誌, 2022, 6(2): 80-105.

[2].Yubao Zou，et al. Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults.Am J Med. 2004 Jan 1;116(1):14-8.

[3].Zhuang Tian, et al. Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy.JAMA Cardiol. 2023 Oct; 8(10): 957–965.

[4].Elena Arbelo，et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.

[5].國家心血管病中心心肌病專科聯盟，中國醫療保健國際交流促進會心血管病精準醫學分會"中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023"專家組. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國迴圈雜誌,2023,38(1):1-33.

[6].國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會,中國醫師協會心力衰竭專業委員會,中華醫學會心血管分會心力衰竭學組,等. 中國肥厚型心肌病指南2022[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜誌,2022,06(2):80-105.

[7].Steve R Ommen, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol. 2024 Jun 11;83(23):2324-2405.

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