奧希替尼聯合化療一線適應症獲NMPA批准上市，多方獲益改寫EGFR敏感突變晚期NSCLC治療格局

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乘風破浪，方興未艾，奧希替尼聯合化療勇攀L858R突變、CNS轉移治療高峰。

2024年6月25日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准奧希替尼聯合培美曲塞鉑類化療藥物用於具有（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。本次適應症的獲批基於其FLAURA 2研究結果[1]，該研究結果釋出於2023年11月的醫學頂刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。結果顯示，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥一線治療EGFR敏感突變NSCLC能帶來顯著性的無進展生存（PFS）獲益，且該聯合療法的安全性亦良好可管理。

遼寧省人民醫院赫麗傑教授在肺癌臨床診療領域深耕多年，在臨床研究與實踐方面均積累了極為豐富的經驗。值此契機，醫學界頻道誠邀赫麗傑教授圍繞“奧希替尼聯合化療患者生存獲益及治療優勢人群甄選”相關話題，暢談學術觀點，為臨床醫者帶來專業思考。

從單藥向聯合治療演進，FLAURA2研究證實奧希替尼聯合化療實現全面獲益

作為全球首個獲批上市的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），奧希替尼此前已經成為晚期EGFR敏感突變NSCLC患者一線治療的標準治療方案，並獲得權威指南優選推薦。FLAURA研究大獲成功，但EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的預後仍有改善空間，為進一步延緩病情進展、延長患者生存，奧希替尼與其他治療手段聯合成為重要的探索方向。

FLAURA2研究資料的發表，則顯示了奧希替尼聯合化療所帶來的更優療效。赫麗傑教授表示，FLAURA2研究是全球首個探索三代EGFR-TKI聯合化療一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的全球多中心、開放標籤、隨機對照III期臨床研究，旨在評估奧希替尼聯合含鉑雙藥化療對比奧希替尼單藥治療的療效和安全性。入組患者按照1:1的比例隨機分配至研究組及對照組，研究組接受奧希替尼聯合培美曲塞+鉑類（卡鉑/順鉑）治療，4個週期後接受奧希替尼聯合培美曲塞的維持治療；對照組僅接受奧希替尼單藥治療，直至影像學的疾病進展或達到其他退出研究的標準。相比FLAURA研究，入組FLAURA2研究患者的疾病負荷更重，包括基線合併腦轉移、骨轉移、肝轉移和胸外轉移的患者佔比較多，且中位腫瘤直徑也更長。

研究結果顯示，研究者評估的PFS HR值為0.62，差異有顯著的統計學意義，中位PFS分別為25.5個月和16.7個月，盲態獨立中心評估（BICR）的PFS HR值亦為0.62，中位PFS分別為29.4個月和19.9個月。無論是研究者評估的PFS還是BICR評估的PFS，奧希替尼聯合化療組均延長了約9個月。此外，亞組分析提示，L858R突變患者和基線合併中樞神經系統（CNS）轉移的患者，相比19號外顯子缺失（19Del）患者和基線未合併CNS轉移的患者獲益或更多。無論是L858R突變患者還是基線合併CNS轉移的患者，中位PFS均延長了約11個月。

截至2023年1月8日，FLAURA2研究的OS結果尚未成熟。奧希替尼聯合化療組和奧希替尼單藥組的中位OS分別為尚未達到和36.7個月，OS HR=0.75，OS有顯著的獲益趨勢。值得關注的是，L858R突變患者的OS HR=0.72，19Del患者的OS HR=0.74，提示L858R突變患者接受奧希替尼聯合化療治療可獲得與19Del患者類似甚至更好的OS獲益。基線合併CNS轉移患者的OS HR=0.59，基線未合併CNS轉移患者的OS HR=0.89，提示基線合併CNS轉移患者接受奧希替尼聯合化療治療可獲得更好的OS獲益[3]。赫麗傑教授強調，以上都顯示出全人群的生存獲益可能主要歸因於L858R突變患者和基線合併CNS轉移患者更為顯著的獲益，L858R突變、基線合併CNS轉移患者可能是FLAURA2治療模式的優勢患者。

未來可期，FLAURA2研究助力最佳化EGFR敏感突變一線治療方案

奧希替尼聯合化療相比奧希替尼單藥治療有更好的臨床獲益的機制尚不清楚，奧希替尼是一種高效且高選擇性的EGFR-TKI，而鉑類聯合培美曲塞是一種非選擇性的抗腫瘤治療策略。赫麗傑教授表示一種可能的機制是，聯合治療可以透過疊加效應來殺傷不同的細胞種群並改善患者的臨床結局，實現克服腫瘤的異質性難題。期待未來FLAURA2研究更長隨訪時間的資料以及生物標誌物相關的探索性結果，助力臨床的精準化診療。

赫麗傑教授感慨道，FLAURA2研究是第一個成功提高療效、延緩奧希替尼耐藥的III期研究，FLAURA2研究的成功為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線治療樹立了新的標杆，用強有力的資料驗證了奧希替尼聯合化療的顯著PFS獲益，此外，奧希替尼聯合化療在預後相對較差的L858R突變患者和腦轉移患者中均顯示出較奧希替尼單藥更為優異的療效，突破臨床難點，有望成為該患者群體更優的一線治療。基於FLAURA2研究的療效與安全性，奧希替尼聯合化療方案已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於EGFR敏感突變區域性晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療，並獲《NCCN臨床實踐指南（2024.V2）》推薦[2]。

FDA的獲批具有重要意義，為全球EGFR敏感突變晚期NSCLC患者一線治療提供新的選擇，特別是對於臨床中較為棘手的CNS轉移患者和L858R突變患者。同時，一些體能狀態良好、奧希替尼聯合化療可耐受的患者也可以選擇聯合治療方案。如今奧希替尼聯合化療的一線適應症已在國內得到獲批，將為中國EGFR敏感突變肺癌患者提供更好的治療選擇，成為新的標準治療。

總結

FLAURA2研究的成功對於EGFR敏感突變NSCLC具有重大里程碑式的突破，奧希替尼聯合化療將中位PFS改善約9個月，進一步延長了奧希替尼出現耐藥的時間，改變肺癌一線治療的格局。奧希替尼聯合化療為L858R突變患者和CNS轉移患者帶來了巨大的臨床獲益，同時安全性可控，可能是該聯合方案的潛在獲益人群。鑑於FLAURA2研究展現的強勁PFS療效，期待在更長隨訪時間時，顯著的PFS獲益最終能轉化為OS獲益，為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者帶來最終生存獲益。

參考文獻：

[1]Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(21): 1935-1948.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2024.

[3]Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.

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