2024 ASCO｜史業輝教授：DB07研究為HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療帶來新突破，T-DXd進軍一線未來可期
*僅供醫學專業人士閱讀參考
T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期，ORR達到76.0%-84.0%，12個月PFS率均超過80%。
2024年美國臨床學會（ASCO）年會於當地時間2024年5月31日至6月4日在芝加哥隆重召開。此次會議匯聚了全球腫瘤學領域的專家和研究者，共同分享和探討了最新的研究成果與發展趨勢。本次大會公佈了多項乳腺癌領域的最新成果，其中德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）單藥及聯合帕妥珠單抗方案一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的DESTINY-Breast07（DB07）研究劑量擴充套件中期分析結果入選口頭報道環節[1]，展現了其在HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療前景。基於上述背景，醫學界腫瘤頻道特邀天津醫科大學腫瘤醫院史業輝教授針對“HER2陽性晚期乳腺癌一線治療新進展”相關話題發表真知灼見，為臨床提供借鑑與參考。
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隨著抗HER2治療藥物的不斷豐富，HER2陽性晚期乳腺癌的生存結局得以顯著改善。請您談一談目前HER2陽性晚期乳腺癌一線治療現狀？
史業輝教授：HER2陽性乳腺癌約佔全部乳腺癌的15%-20%[2]。隨著臨床對HER2認知的不斷深入，HER2陽性早期乳腺癌的治療取得了較大突破，但仍有相當比例的患者會出現復發或轉移。對於HER2陽性晚期乳腺癌，CLEOPATRA研究顯示，曲帕雙靶聯合化療一線解救治療的中位無進展生存期達18.7個月，相比對照組延長了6.3個月（HR=0.69）；中位總生存期也得到顯著改善，高達57.1個月（HR=0.69）[3]；從而奠定了曲帕雙靶聯合化療在HER2陽性晚期乳腺癌的一線標準治療地位。
隨著新藥的不斷髮展，越來越多的新的抗HER2治療方案進入我們的視野，近兩年最重要的一線治療方案當屬吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案，PHILA研究顯示，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽的中位PFS達24.3個月，顯著優於曲妥珠單抗+多西他賽組的10.4個月（HR=0.41）[4]，期待其OS結果的公佈。目前，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案被CSCO指南作為I級推薦用於HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療[5]。
另外，基於T-DXd在前期取得的一系列成果，我們特別期待它在一線解救治療中也能有所建樹。尤其是在二線治療的DESTINY-Breast03（DB03）研究中，T-DXd相比對照組的P值達10-22，資料相當驚豔[6]；此前DB系列研究結果的公佈常常令人震驚，我們也對T-DXd一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效拭目以待。
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本次ASCO大會公佈了T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗方案一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的DB07研究中期分析結果，能否請您介紹該研究的重要成果？
史業輝教授：DESTINY-Breast07是一項Ib/II期多中心、開放標籤、多佇列研究，旨在評估T-DXd聯合其他抗癌藥物用於HER2陽性轉移性乳腺癌的療效、耐受性和安全性，包括劑量探索和劑量擴充套件兩個階段。在劑量拓展階段，入組患者需確診為HER2陽性晚期/轉移性乳腺癌、不伴腦轉移或腦轉移病灶穩定、且在轉移性疾病階段未接受抗腫瘤治療，允許（新）輔助治療後的無病間期≥12個月或（新）輔助治療階段使用過紫杉類、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的患者入組。
圖1. DB07研究設計
本次ASCO大會公佈了T-DXd單藥以及聯合帕妥珠單抗佇列的劑量擴充套件中期分析結果[1]。截至2023年12月22日，75例患者接受了T-DXd單藥治療，50例接受了T-DXd聯合帕妥珠單抗治療，中位隨訪時間分別為23.9個月和25.3個月，單藥組與聯合組分別仍有62.7%及56%患者繼續接受治療。兩組確認的ORR分別為76.0%和84.0%，大部分疾病緩解在治療後12周出現，中位DoR尚未達到。單藥組與聯合組12個月的PFS率分別為80.8%和89.4%。並且亞組分析顯示，無論是初診轉移還是復發晚期患者、無論HR狀態如何，均顯示一致抗腫瘤療效。
圖2. DB07研究腫瘤緩解情況
圖3. DB07研究PFS結果
在安全性方面，整體不良反應發生率與既往報道的一致，常見不良反應仍然以消化道反應和骨髓抑制為主。我們特別關注的ADC藥物相關間質性肺病（ILD）方面，兩組患者中發生率均較低，單藥組9.3%，聯合組為14%，且未發生≥3級事件。DB07研究的中期分析結果令人振奮，期待其長期生存結果的出現為我們帶來更多驚喜。
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DB07研究中T-DXd聯合帕妥珠單抗取得了令人滿意的初步獲益，能否請您談一談二者聯合的作用機制？
史業輝教授：T-DXd由曲妥珠單抗和細胞毒藥物透過連線子偶聯而成，從藥物組成而言T-DXd聯合帕妥珠單抗相當於曲帕雙靶聯合化療，但在作用機制方面存在優勢。ADC藥物具有更低的毒性和更高的腫瘤靶向殺傷能力，能夠克服全身化療帶來的嚴重不良反應；同時，提高了腫瘤細胞區域性的化療藥物濃度；並且，T-DXd具備旁觀者效應，對靶細胞周圍的腫瘤細胞也有殺傷作用，對HER2低表達及混雜成分的HER2異質性腫瘤也具有良好的抗腫瘤作用。因此，T-DXd聯合帕妥珠單抗可能是對HER2陽性晚期乳腺癌一個較好的治療手段，期待後續研究結果證實我的推斷。
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您結合相關結果談談DESTINY-Breast07研究資料釋出的重要意義有哪些？您如何看待T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的潛力？？
史業輝教授：DB01、DB03、DB07研究分別聚焦於晚期後線、二線和一線患者的治療，均展現了顯著抗腫瘤療效。尤其是2024 ASCO大會中公佈的DB03研究OS結果，T-DXd二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的中位OS高達52.6個月[7]，接近CLEOPATRA研究中曲帕雙靶方案一線取得的OS結果，無疑為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了極大的治療希望。DB07研究在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中取得的療效結果，為我們提供了強有力的心理支撐，其ORR和PFS率的優異表現，讓我們對T-DXd在後續治療中的長期生存獲益充滿期待。
對於III期DB09研究，我們更是寄予厚望。該研究將在更大樣本量患者中評估T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗的一線療效。該研究的分組設定，包括T-DXd+安慰劑、T-DXd+帕妥珠單抗和曲帕雙靶聯合化療三個組，充分展現了研究者對T-DXd的信心。同時，我們也期待T-DXd能夠經受住這一終極考驗，為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來更強效的一線治療方案。
綜上所述，T-DXd已經成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標準方案。DB07研究的初步結果進一步證實了其在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的潛力。我們期待DB09研究能夠進一步驗證這一成效，從而推動T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的廣泛應用，使更多患者能夠更早地使用T-DXd，獲得長生存甚至治癒的希望。
專家簡介
史業輝 教授
天津醫科大學腫瘤醫院 乳腺腫瘤內科 科主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
中國醫藥生物技術協會臨床研究專業委員會常務委員
中國醫藥教育協會化療專業委員會常務委員
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常務常委
天津市抗癌協會抗腫瘤藥物臨床試驗專業委員會主任委員
天津市醫學會臨床試驗分會副主任委員
天津市藥學會臨床試驗倫理審查專業委員會副主任委員
天津市抗癌協會化療專業委員會候任主委
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參考文獻：
[1] Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.
[2] Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, et al. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.
[3] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[4] Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.
[5] 中國臨床腫瘤協會（CSCO）乳腺癌診療指南2024.
[6] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.
[7] Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
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