中國真實世界多中心研究揭示，HER2低表達與HR陰性早期乳腺癌較差的預後相關

*僅供醫學專業人士閱讀參考

HER2低表達的tpCR率、bpCR率以及npCR率均顯著低於HER2 0表達乳腺癌。

新一代ADC藥物在HER2低表達晚期乳腺癌領域取得了突破性療效，進而確立了HER2低表達作為乳腺癌新的治療亞型的地位。既往已有研究表明，HER2低表達乳腺癌在多項生物學特性上，包括組織學特徵、診斷時分期、激素受體（HR）狀態、增殖和分級等，與HER2 0表達乳腺癌存在顯著差異[1,2]。然而，關於HER2低表達及早期乳腺癌患者生存結局的影響，尚存爭議。一項由中國6家醫院參與的多中心、回顧性研究，納入了429例HER2陰性浸潤性乳腺癌患者，旨在探討HER2狀態對新輔助化療的病理學完全緩解（pCR）及患者生存結局的影響。結果顯示，62.24%的患者為HER2低表達。在單變數分析中，相較於HER2 0表達乳腺癌，HER2低表達乳腺癌的pCR率顯著較低，這一趨勢在總病理完全緩解（tpCR）率、乳腺病理完全緩解（bpCR）率及淋巴結病理完全緩解（npCR）率上均有所體現，尤其是在HR陰性亞組患者中。這一發現為HER2低表達在早期乳腺癌中的預後價值提供了真實世界循證依據。現將本研究的核心內容整理如下，以供讀者參考。

研究方法

這項回顧性、多中心、佇列研究從中國6家醫院篩選了2018年7月至2021年7月期間，接受新輔助化療的原發性浸潤性乳腺癌患者。納入標準如下：①年齡≥18歲，診斷為HER2陰性浸潤性乳腺癌（HER2 IHC 0或1+，或2+/ISH-）；②根據UICC標準，任何腫瘤分期、任何淋巴結狀態、M0；③單側乳腺癌；④接受新輔助化療（6-8個週期）並進行了根治性手術。排除標準包括：①男性；②在入組前接受過任何既往手術、放療或內分泌治療；③有轉移或復發疾病；④有其他惡性腫瘤病史或同時患有其他惡性腫瘤。

患者流程圖如圖1所示。連續性篩選了781例乳腺癌患者，排除了322例HER2陽性腫瘤和30例其他原因的患者。收集了診斷時年齡、性別、組織學亞型、ER狀態、PR狀態、HER2狀態、Ki-67、臨床TNM分期等基線臨床病理特徵，以及化療和手術等療效資料。

圖1. 患者納入流程圖

主要終點為tpCR，按HER2 0表達和HER2低表達分層。次要短期療效終點包括bpCR、npCR，以及Miller-Payne（MP）評分。長期療效終點為無病生存期（DFS）和有腫瘤復發的患者比例。

研究結果

01

患者和腫瘤特徵

共納入429例HER2陰性浸潤性乳腺癌患者。主要臨床和病理特徵總結見表1。患者入組時的中位年齡為49.56歲。289例（67.37%）患者為HR陽性乳腺癌（luminal-like），140例（32.63%）為HR陰性（TNBC）。根據HER2狀態，162例（37.76%）為HER2 0表達，267例（62.24%）為HER2低表達。在HER2低表達乳腺癌患者中，129例（48.31%）為HER2 1+，138例（51.69%）為HER2 2+。與HR陰性患者相比，HR陽性患者中HER2低表達的比例更高（71.97% vs 42.14%，P<0.001）。在診斷時臨床分期（P=0.031）和Ki-67狀態（P=0.013）方面，HER2 0表達和HER2低表達腫瘤之間也存在統計學顯著差異。與HER2 0表達組相比，HER2低表達乳腺癌患者接受保乳守手術的比例略低。85.08%的患者將蒽環類聯合紫杉類作為首選化療方案。

表1. 根據HER2狀態分層的患者基線特徵（HER2 0表達 vs HER2低表達)

02

HER2狀態對病理緩解的預測價值

總體而言，37例（8.62%）患者達到了tpCR，其中HR陽性患者為9例（3.11%），HR陰性患者28名（20.00%）。與HER2 0表達組相比，HER2低表達組的tpCR率（5.2% vs 14.2%，P=0.002）、bpCR率（6.4% vs 17.3%，P=0.001）和npCR率（26.3% vs 37.7%，P=0.014）顯著較低（表2和圖2A）。但在多變數邏輯迴歸分析中，pCR率無顯著差異。

表2. 根據HR狀態比較HER2 0表達和HER2低表達乳腺癌患者的新輔助化療療效

圖2. HER2低表達與HER2 0表達乳腺癌患者新輔助化療的病理反應

A：比較tpCR率、bpCR率和npCR率；B：tpCR率、bpCR率、npCR率、MP 4-5級的森林圖

根據HR狀態進行分層的亞組分析顯示，無論是單變數還是多變數邏輯迴歸分析，HER2狀態均與HR陽性乳腺癌患者的pCR率顯著不相關（tpCR、bpCR和npCR無關，所有P值均大於0.05）（表2）。而在HR陰性組，HER2低表達腫瘤的pCR率明顯低於HER2 0表達，包括tpCR（11.86% vs 25.93%，P=0.040）和bpCR（15.25% vs 30.86%，P=0.033）；但npCR率在HER2低表達和HER2 0表達組無統計學差異（42.4% vs 54.3%，P=0.193）；在多變數邏輯迴歸分析中也觀察到類似的結果，HER2低表達與較低的tpCR率和bpCR率相關（圖2B）。

透過MP分級評估病理緩解發現，在409例接受MP分級系統評估的患者中，106例（25.92%）患者達到了MP 4-5級。單變數分析顯示，HER2低表達組與HER2 0表達組的MP 4-5級患者比例有顯著差異（21.2% vs 33.8%，P=0.005）。但多變數邏輯迴歸分析證實，只有在HR陰性亞組中，HER2低表達與MP 4-5級患者比例顯著較低相關，而在HR陽性亞組中沒有觀察到這種關聯（表2和圖2）。

03

HER2狀態對患者生存的預測價值

本研究中隨訪24個月時，共記錄了40次DFS事件，HER2低表達組與HER2 0表達組無統計學差異（HR=0.915，95%CI: 0.477–1.792，P=0.816）（圖3A）。DFS資料僅有9.32%（40/429）成熟，研究結果可能不足以得出明確結論。亞組分析顯示，無論是HR陽性（HR=0.741，95%CI: 0.290–1.897，P=0.530）還是HR陰性（HR=1.549，95%CI: 0.596–4.025，P=0.362）患者，DFS率均沒有顯著差異（圖3B和C）。

圖3. DFS的Kaplan-Meier曲線，根據HER2狀態分層

A：總人群；B：HR陽性亞組；C：HR陰性亞組

進一步比較發生疾病復發患者（n=40）的DFS，HER2低表達組的中位DFS與HER2 0表達組相似（28.28個月 vs 28.93個月，P=0.812）。在經歷疾病復發的HR陰性患者中，HER2低表達組的中位DFS在數值上比HER2 0表達組較短，無統計學差異（24.78個月 vs 28.75個月，P=0.322）。

研究結論

本研究利用中國真實世界病例資料，評估了HER2低表達對HER2陰性乳腺癌新輔助化療病理緩解的潛在影響。結果發現，與HER2 0表達乳腺癌相比，HER2低表達乳腺癌患者接受常規化療後，與更低的pCR率相關，尤其是在HR陰性亞組。這一發現為HER2低表達在乳腺癌的預後價值提供了真實世界證據，未來建議開展更大規模、隨機化、前瞻性的研究，以進一步深入探索HER2低表達的潛在預後價值。

參考文獻：

[1] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.

[2] Li Y, Abudureheiyimu N, Mo H, et al. In Real Life, Low-Level HER2 Expression May Be Associated With Better Outcome in HER2-Negative Breast Cancer: A Study of the National Cancer Center, China. Front Oncol. 2022 Jan 17;11:774577.

[3] Rossi V, Sarotto I, Maggiorotto F, et al. Moderate immunohistochemical expression of HER-2 (2+) without HER-2 gene amplification is a negative prognostic factor in early breast cancer. Oncologist. 2012;17(11):1418-25.

[4] Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1.

[5] Xu W, Jiang Y, Xu L, et al. HER2-low status may predict poor neoadjuvant chemotherapy response in HR-negative breast cancer: a real-world multicenter study. Jpn J Clin Oncol. 2023 Jun 1;53(6):463-471.

審批編號 CN-138019 過期日期 2025-6-25

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