黎明破曉：早期聯合時代將至！中美頂級專家對話，共探糖尿病管理新理念 │ ADA2024

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近年來，在2型糖尿病（T2DM）治療領域，“早期聯合”策略的呼聲越來越高。儘管仍有爭議，但無論從循證積累還是指南變遷來看，早期聯合已成為T2DM治療革新的重要趨勢和方向。不同於傳統階梯治療代表的“Treat to Failure”（治療失敗）策略，早期聯合直接追求“Treat to Success”（治療成功），以更快實現控制和更早心腎保護，力爭贏在起點。

在ADA2024年會上，早期聯合話題依然熱度不減，多項研究新進展為此提供了更多臨床證據，也激發了臨床醫生對相關問題的高度關注。針對於此，本刊在ADA2024年會期間特別採訪了北京大學人民醫院紀立農教授和前ADA主席、班廷獎獲得者Ralph A DeFronzo教授。我們一起來看看，中美糖尿病專家巔峰對話將碰撞出怎樣的學術火花？

挑戰傳統，依據何在？從機制到循證，T2DM早期聯合治療大有前途

T2DM發病機制複雜，聯合治療可覆蓋更多病理生理機制

T2DM發病機制複雜，涉及胰島β細胞和α細胞功能缺陷、胰島素抵抗、腎臟對葡萄糖重吸收增加等多種通路。Ralph DeFronzo教授是“惡兆八重奏”的提出者，也因此榮獲2008年班廷獎。他介紹，除經典的“惡兆八重奏“之外，目前發現的T2DM病理生理機制還在不斷增加。正因為T2DM存在8個、甚至更多病理生理問題，所以需要多種不同作用機制的降糖藥物聯合使用，以儘可能多地覆蓋多個病理生理機制。

紀立農教授對此高度贊同 “T2DM是複雜的多因素疾病，基於病理生理學，確實應進行聯合治療，以更全面、有針對性地解決更多病理生理缺陷” 。他指出，傳統序貫療法有著自己的歷史背景，以前臨床上可選擇的降糖藥物種類較少，且低血糖風險較高，適合循序漸進地新增降糖藥，而現在有了更多種類、安全性好新型降糖藥，早期聯合的合理性和可行性也隨之增加。

循證支援，T2DM早期聯合治療能更好地實現並維持血糖達標

早期聯合治療最重要的證據來自EDICT和VERIFY研究，其結果證實早期聯合更利於降糖達標，降低治療失敗風險[1,2]。Ralph DeFronzo教授介紹EDICT研究結果顯示，與傳統階梯療法（二甲雙胍→磺脲類→長效胰島素）相比，新診斷T2DM患者中起始聯合（二甲雙胍+吡格列酮+艾塞那肽）更快降低HbA1c，2年時治療失敗率（HbA1c≥6.5%）更低[1]。6年之後，這種差異也是巨大的，起始聯合治療組75%患者實現控糖達標（HbA1c<6.5%），而階梯治療組僅為29%。該結果表明，無論短期還是長期控糖效果，在治療起始階段使用正確的藥物進行聯合治療，要遠遠優於一種藥物治療失敗後再逐步聯合治療。

Ralph DeFronzo教授坦言，當初開展EDICT研究時SGLT2i尚未進入臨床，如果有機會再進行一次研究，他會在起始聯合方案中加入SGLT2i，因為這類藥物不僅可有效降低HbA1c，更重要的是還能提供心血管和腎臟保護作用。

基於T2DM複雜的發病機制和早期聯合的循證獲益，兩位教授均贊同在T2DM管理中採用早期聯合的新策略。紀立農教授認為，應用更早、更積極的聯合治療方案，可儘快實現血糖達標並帶來長期獲益。Ralph DeFronzo教授也支援從T2DM治療一開始就使用正確的藥物組合，從而更好地控制血糖並預防併發症。

與時俱進：指南推薦患者因需施治，早期聯合未來地位將進一步提高

儘管以二甲雙胍起始的階梯治療已被臨床廣泛應用和接受，但基於未滿足的治療需求及循證獲益，最新權威糖尿病指南也越來越認可早期聯合策略的重要性。2024 ADA指南、2023 AACE指南以及2020 CDS指南一致建議，對於診斷時HbA1c水平較高的T2DM患者可考慮起始聯合治療[4-6]。

紀立農教授介紹，目前可用的聯合方案越來越多，包括二甲雙胍+DDP-4i、二甲雙胍+SGLT2i、二甲雙胍+GLP-1RA等二聯療法，以及新增胰島素增敏劑的三聯療法等。在即將釋出的IDF糖尿病全球指南中，將有專門章節介紹聯合治療。

2024 ADA指南，對起始聯合的推薦地位較以往提升，推薦T2DM患者在開始治療時可考慮早期聯合治療，以縮短達到個體化治療目標的時間（A）[4]。Ralph DeFronzo教授認為ADA指南這一更新是個重大進步，但同時指出推薦力度仍顯不足，建議將“考慮”一詞修訂為“應該或必須”，以進一步強調早期聯合治療的重要性。他相信在未來這種改變必將實現。

挑戰及應對：轉變治療觀念，新型藥物提供更多便利聯合方案

相對傳統階梯療法，早期聯合治療作為“後起之秀”在臨床實踐中仍面臨重重挑戰。Ralph DeFronzo教授分析了早期聯合治療目前主要存在的三大障礙：

①藥物成本：新型降糖藥物例如GLP-1RA、SGLT2i等價格相對較高，例如在美國即使有醫療保險的情況下，GLP-1RA的治療費用仍達約1000美元/月，成本問題不容忽視。

②醫生觀念：在美國很多醫生仍不瞭解新型降糖藥可為患者帶來巨大獲益，或者不瞭解早期聯合的治療新理念，也就很難真正充分使用和推廣新型藥物聯合療法。

③治療依從性：聯合治療使服藥種類和次數增多，增加方案複雜性，影響患者治療依從性。

因此，提高醫生及患者對SGLT2i、GLP-1RA等新型降糖藥的認識和了解，有助於改善早期聯合用藥的現狀，同時也要高度重視依從性問題，儘量簡化治療方案，使早期聯合更易於接受和實施。固定複方製劑（FDC）可降低用藥方案的複雜性、減輕用藥負擔、減少給藥頻率，提高患者治療依從性和滿意度，已逐漸成為聯合用藥的新趨勢。例如，SGLT2i/二甲雙胍FDC可進一步簡化治療，為早期聯合提供最佳化選擇[3]。

臨床體會：早期聯合治療經驗分享，最佳化方案讓“治療成功”更簡單

隨著新型降糖藥種類越來越多，T2DM聯合方案也呈現多樣化，聯合治療時應兼顧作用機制互補和不良反應最小化，並根據患者病情特點進行個體化選擇。在採訪最後，兩位教授分享了關於早期聯合治療的臨床經驗和體會。

紀立農教授強調，早期聯合方案的選擇需因人而異。 “對於合併心血管疾病、心力衰竭或慢性腎臟病的T2DM患者，應以改善心腎結局為治療目標，優選二甲雙胍+SGLT2i或GLP-1RA作為起始聯合方案。即使患者沒有合併以上心腎疾病，若其HbA1c>7.5%，仍傾向於選擇起始聯合治療，從而有助於更快、更佳、更持久的血糖控制，聯合治療方案可選擇二甲雙胍+SGLT2i或GLP-1RA，也可選擇二甲雙胍+DPP-4i”。

Ralph DeFronzo教授也表達了相同的觀點，根據ADA指南推薦，當T2DM患者合併心腎疾病時，SGLT2i是優選一線治療藥物，自然也就成為早期聯合治療的必要組分。他指出，如果想要聯合治療更簡單、更輕鬆，可優先選擇SGLT2i/二甲雙胍FDC，該聯合方案可提供糖心腎三重獲益，同時安全性良好，低血糖風險低，胃腸道反應小。

在各種聯合方案中，兩位教授均高度認可SGLT2i+二甲雙胍方案在早期聯合中的重要地位。該最佳化組合可針對T2DM不同病理生理缺陷，實現糖心腎共管，作為國內外指南推薦的“雙一線”聯合治療方案[3]，在臨床上的應用將越來越廣泛。理念在更新，時代在進步！T2DM早期聯合時代終將到來，更多最佳化聯合策略值得進一步探索。

審批編號：CN-138189 有效期至2025-6-28
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宣告：本文的採訪/撰稿/釋出由阿斯利康提供支援。

參考文獻：

1.Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:268-275.

2.Matthews DR, et al. Lancet. 2019;394:1519-1529.
3.《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識》專家組.國際內分泌代謝雜誌. 2023;43(5):437-448.
4.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321.
5.Samson SL, et al. Endocr Pract. 2023 May;29(5):305-340.
6.中華醫學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜誌. 2021;13(4):317-411.

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