2024 NCCN非小細胞肺癌指南再更新，V4、V5、V6眾多要點一文概覽！

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指南更新“一文打盡”

整理丨蘇旭晗

2024年4月以來，以癌種覆蓋面廣、更新速度快著稱的美國國家綜合網路（NCCN）相繼釋出了3個版本（V4、V5、V6）的非小細胞肺癌（NSCLC）指南，以適應該領域的快速發展。醫學界特整理指南近3次更新的要點總結，旨在助力為我國NSCLC診治提供更優指導方案及參考。

2024. V4版指南：聚焦分子檢測

2024年4月10日釋出的V4版指南僅更新了討論部分，將以往“靶向治療”的章節拆分，新增“晚期或轉移性NSCLC的系統治療”一章，一改以往基於“靶向藥物”展開的風格，以分子生物標誌物為標題，為晚期/轉移性NSCLC患者的靶向治療提供建議。指南的這一更新也從側面印證了近年來肺癌領域靶向藥物的飛速進展。

指南強調，建議對所有晚期/轉移性非鱗狀NSCLC（即腺癌、大細胞癌）和非特異性NSCLC患者進行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14 跳躍、RET和ERBB2（HER2）的分子檢測；基於現有資料，EGFR突變和ALK重排檢測是針對非鱗狀NSCLC或非特異性NSCLC患者的1類推薦。

2024. V5版指南：兩藥獲批新適應證

2024年4月23日NCCN釋出了V5版指南，新版指南將“繼既往的新輔助或輔助全身治療後的系統治療”標題調整為“術後系統治療”，並在該部分有重要更新。

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ALK重排陽性術後輔助治療：新增阿來替尼

以往，鉑類化療一直是可切除ALK陽性NSCLC患者的推薦輔助治療手段，但在術前縮小腫瘤和降低分期方面的效果有限。ALINA是一項全球、開放標籤的III期臨床隨機試驗，評估了阿來替尼vs鉑類化療術後輔助治療IB（腫瘤≥4cm）-IIIA期ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。

研究成果顯示，在II/IIIA期患者中，與含鉑化療組相比，阿來替尼組的2年無病生存率（DFS率）提升了30%以上（93.8% vs 63.0%）（HR=0.24, 95%CI 0.13-0.45; p<0.001）。此外，阿來替尼組顯示出具有臨床意義的中樞神經系統（CNS）-DFS的改善（HR=0.22, 95%CI 0.08-0.58）。兩組中位DFS分別為未達到vs41.3個月（95%CI 28.5-NE）。

2024年4月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA）基於ALINA的III期研究結果，批准阿來替尼用於ALK陽性NSCLC成人患者腫瘤切除術後的輔助治療，這也是首個獲批ALK陽性NSCLC術後輔助治療適應證的ALK抑制劑。基於此，2024.V5版指南也在圍手術期治療板塊的“術後系統治療”下新增“阿來替尼600mg，每日兩次，療程24個月，用於完全切除的II-IIIA期或IIIB期（T3，N2）且ALK重排陽性的NSCLC患者（1類推薦）”。

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HER2過表達（IHC 3+）NSCLC的後線治療：新增德曲妥珠單抗

圖4 指南推薦新增“德曲妥珠單抗”

德曲妥珠單抗作為一種新型HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC），既往已在乳腺癌、肺癌、胃癌等多個實體瘤領域取得佳績。2024年4月5日，基於DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三項研究的結果， FDA加速批准了德曲妥珠單抗用於既往接受過系統治療且沒有取得令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性（IHC3+）實體瘤成人患者。

• DESTINY-PanTumor02（N=111）：評價了德曲妥珠單抗治療既往接受過治療的HER2過表達實體瘤患者中的療效和安全性，研究結果顯示客觀緩解率（ORR）為51.4%（95%CI，41.7%-61.0%），中位緩解持續時間（DoR）為19.4個月（1.3, 27.9+個月）；

• DESTINY-Lung01（N=17）：評價了德曲妥珠單抗在HER2突變或過表達NSCLC患者中的療效和安全性，研究結果顯示ORR為52.9%（95% CI，27.8%-77.0%），中位DoR為6.9個月（4.0, 11.7+）；

• DESTINY-CRC02（N=64）：評價了德曲妥珠單抗在既往接受過標準治療的HER2陽性、BRAF野生型、RAS野生型或突變型直腸癌患者中的療效和安全性，研究結果顯示ORR為46.9%（95%CI 34.3-59.8），中位DoR為5.5個月（1.3+, 9.7+）。

此次獲批，標誌著德曲妥珠單抗成為“不限癌種“的實體瘤廣譜抗癌藥。2024.V5版NCCN指南也在晚期/轉移性疾病的系統治療（後線和進展治療）部分，在腺癌、大細胞癌、分型困難NSCLC（NSCLC NOS，PS 0-2）和鱗狀細胞癌的其他推薦方案中新增德曲妥珠單抗，並在腳註中規定，僅適用於有HER2過表達（IHC 3+）的患者。

2024.V6版指南：

LAURA研究開創新紀元

2024年6月14日，NCCN釋出2024.V6版NSCLC指南，此次更新主要基於LAURA的研究結果，新增了奧希替尼在根治性放化療（CRT）後鞏固治療（EGFR）突變III期不可切除NSCLC患者的應用場景。

超過1/3的III期不可切除NSCLC存在EGFR突變。然而在III期不可切除NSCLC的現行標準治療模式（根治性CRT序貫度伐利尤單抗鞏固治療）下，EGFR突變人群的獲益尚不確定，亟需新的治療選擇。LAURA研究的出現為這一局面帶來了轉機。

LAURA是一項全球多中心、隨機對照、雙盲的III期臨床研究，旨在評估奧希替尼在根治性CRT後未出現疾病進展的EGFR突變III期不可切除 NSCLC患者中有效性和安全性。

2024年6月2日發表在The New England Journal of Medicine雜誌上的研究結果顯示，共納入216例患者以2:1的比例接受奧希替尼或安慰劑治療。

• 奧希替尼組和安慰劑組的中位無進展生存期（PFS）分別為39.1 個月vs 5.6個月（HR=0.16, P< 0.001），疾病進展或死亡風險顯著降低84%，見圖5；

• 亞組分析顯示，在預先指定的疾病分期、EGFR突變型別等多個亞組中奧希替尼均顯示出與總人群一致的PFS獲益，見圖6；

• 此外，奧希替尼組較安慰劑組ORR更高（57% vs 33%），中位DoR（36.9個月vs6.5個月）延長，見圖7。總生存期（OS）資料尚未成熟。

• 安全性方面，兩組最常見的不良事件是放射性肺炎、腹瀉和皮疹，奧希替尼組和安慰劑組≥3級的不良事件分別為35% vs 12%，放射性肺炎（多數為1-2級）分別為48% vs 38%，未觀察到預期外的安全問題。

基於以上的研究結果，2024.V6版NCCN指南在肺上溝瘤（T4擴散，N0-1）、IIIA期不可切除、縱膈淋巴結活檢為T1–3N1M0/T1–3N2M0、IIIB/IIIC期患者的根治性CRT後，以及“接受根治性CRT後PS 0-1且無疾病進展的II/III期不可切除NSCLC患者的鞏固治療”多個板塊，新增奧希替尼（EGFR exon19del或L858R）的推薦。

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稽核專家：於江泳教授

責任編輯：Sheep

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