宮頸癌患者吉西他濱加順鉑放化療進行吉西他濱、順鉑化療可改善OS
III 期、開放標籤、隨機研究，對 IIB 至 IVA 期宮頸癌患者同時吉西他濱加順鉑和放療隨後輔助吉西他濱和順鉑與同時順鉑和放療進行比較
目的
旨在確定與區域性晚期宮頸癌的當前護理標準相比，在同步順鉑放化療中新增吉西他濱並作為順鉑輔助化療是否可以改善 3 年無進展生存期 (PFS)。
患者和方法
符合資格的既往接受過化療和放療的 IIB 期至 IVA 期疾病且卡諾夫斯基評分≥ 70 的患者被隨機分配至 A 組（順鉑 40 mg/m 2和吉西他濱 125 mg/m 2每週一次，持續 6 周，同時進行外照射放療[XRT] 50.4 Gy，分 28 次，隨後近距離放射治療 [BCT] 96 小時內 30 至 35 Gy，然後是兩個為期 21 天的輔助週期，第 1 天順鉑 50 mg/m 2，加吉西他濱 1,000 mg/m第 1 天和第 8 天2 次）或 B 組（順鉑和同步 XRT，然後僅進行 BCT；劑量與 A 組相同）。
結果
2002 年 5 月至 2004 年 3 月期間，共有 515 名患者入組（A 組，n = 259；B 組，n = 256）。A 組與 B 組相比，3 年 PFS 顯著改善（分別為 74.4% vs 65.0%；P = .029），總體 PFS 也顯著改善（對數秩P = .0227；風險比 [HR]，0.68；95 % CI，0.49 至 0.95）、總生存率（對數秩P = 0.0224；HR，0.68；95% CI，0.49 至 0.95）以及疾病進展時間（對數秩P = 0.0012；HR，0.54； 95% CI，0.37 至 0.79）。A 組的 3 級和 4 級毒性比 B 組更常見（分別為 86.5%和46.3%；P < .001），其中包括兩例可能與 A 組的治療毒性相關的死亡。
結論
與標準治療相比，吉西他濱加順鉑放化療後進行 BCT 和輔助吉西他濱/順鉑化療可改善生存結果，但毒性增加，但臨床上可控制。
介紹
宮頸癌是全世界女性癌症相關死亡的第二大原因，2002 年估計有 273,505 人死於宮頸癌，主要是由於發展中國家的患者患有區域性晚期宮頸癌 (LACC)。五項隨機臨床試驗顯示，與單獨放療相比，聯合同步鉑類放化療可使 LACC 的死亡風險降低 30% 至 50%。提高療效的機制被認為包括直接細胞毒性、腫瘤細胞的放射增敏以及亞臨床轉移的控制。
臨床前和臨床研究表明，吉西他濱與放療和順鉑具有協同作用。國際婦產科聯合會 IIA 至 IVA 期宮頸癌患者的 I/II 期試驗確定吉西他濱 125 mg/m 2作為與每週順鉑 40 mg/m 2和放療的標準方案聯合使用的劑量。一項隨機 II 期試驗將該方案與順鉑進行比較，雙臂同時進行外照射 (XRT)，然後進行根治性子宮切除術，結果顯示病理完全緩解率（生存的潛在替代指標）存在統計學顯著差異。
輔助化療可能是有益的，因為 35% 的患者在放化療後出現疾病進展。雖然觀察到同步放化療後進行輔助化療時死亡風險降低了 54%，但一項試驗是在術後早期疾病患者中進行的，兩項試驗的樣本量都很小，並且都沒有解決這一問題輔助治療的具體貢獻。
這項多中心試驗旨在利用吉西他濱、順鉑和 XRT 之間的協同作用以及輔助化療的潛在價值，改善 LACC 患者的生存結果。主要目的是比較 LACC 患者接受吉西他濱加順鉑和 XRT 後近距離放射治療 (BCT)，然後再接受兩個額外的 21 天週期吉西他濱加順鉑輔助治療（A 組）的 3 年無進展生存期 (PFS)與接受順鉑和 XRT 治療後僅接受 BCT 治療的患者（B 組）進行比較。2007 年 3 月，入組完成後，主要目標從總生存期 (OS) 更改為 3 年 PFS（有關此更改的更多詳細資訊，請參見資料補充）。次要目標是比較治療組之間的 OS、疾病進展時間 (TtPD)、區域性失敗率 (LFR)、腫瘤緩解率 (TRR) 和毒性。
討論
與單獨放療相比，基於順鉑的放化療具有生存優勢，但當將包括基於順鉑的放化療在內的多藥治療方式與單藥順鉑放化療進行比較時，尚未顯示出患者預後的改善。因此，據我們所知，該試驗的資料首次發現，與單藥順鉑放化療相比，聯合多模式治療 LACC 的生存結果（3 年 PFS、總體 PFS 和 OS）顯著改善。
A 組相對於 B 組的生存結果改善程度與標準同步放化療與單獨放療相比觀察到的結果相似。本研究的標準放化療組中的 3 年 PFS (65.0%) 和 OS (69.1%) 機率與類似患者群體中報告的結果一致，這表明 A 組中觀察到的改善並不與 B 組表現不佳有關。此外，TtPD 曲線早在治療開始後 6 個月就顯示出改善，表明吉西他濱組合比標準放化療具有快速且持續的效果。
在該方案中加入吉西他濱可以方便地與順鉑一起在同一天進行短時間輸注。雖然單藥每週一次吉西他濱 125 mg/m 2的全身活性有限，但該劑量在宮頸癌中與順鉑和放射有效協同作用，與單獨使用順鉑相比，產生更高的完全病理反應。與 B 組相比，A 組的相對 LFR 改善 (> 30%) 不具有統計學顯著性 ( P = .097)，但與統計學上顯著的遠處故障率改善方向一致。這些失敗率與最近的一項薈萃分析相似（按隨機分配患者總數的比例進行分析；資料補充）。雖然比較 II 期研究12的結果支援本研究的 A 組療效改善的發現，但本研究中缺乏詳細的病理反應分析和使用體檢來評估腫瘤反應，限制了我們就 A 組的具體效果得出明確結論的能力。對區域性腫瘤或亞臨床（隱匿性）轉移進行聯合治療，從而抑制轉移潛力。
A 組中觀察到的較低的區域性和遠處複發率可能歸因於在同步放化療階段新增吉西他濱，因為最近的一項薈萃分析發現，在沒有化療的情況下，在放療中加入同步化療時，區域性和遠處復發都有顯著改善。輔助化療。輔助化療階段也可能有所貢獻。然而，這並不是宮頸癌常規治療的一部分。來自少數患者的對照研究的資料有限，並且沒有研究探討維持與不維持的價值。儘管有限的證據表明存在潛在益處，但對本研究中輔助化療的貢獻的解釋具有挑戰性，因為研究設計沒有控制輔助化療階段，並且患者之前接受了六個或更少週期的全身活性順鉑。
最後，儘管本研究中的患者被前瞻性隨機分配以平衡治療組之間的幾個已知臨床病理因素，事後分析顯示治療組之間的血紅蛋白水平和其他因素相似（資料未顯示），但其他未知的預後或預測因素可能在治療組之間分佈不均，並可能影響對研究治療的反應。
由於藥物的直接細胞毒性作用以及放射誘導毒性的增強，多藥組合的毒性增加受到關注。其他研究表明，與單一藥物治療方案相比，多藥物治療方案會導致毒性增加，但療效通常不會增加。之前的兩項I期研究表明，當吉西他濱和順鉑聯合放化療時，全身毒性水平不可接受；然而，樣本量較小（分別為 9 名患者和 13 名患者），並且吉西他濱治療先於順鉑治療。正如在其他 I 期和 II 期研究中發現的，毒性，特別是血液學毒性，在本研究中隨著吉西他濱組合的增加而增加，但 3 級和 4 級毒性率總體較低，被認為是臨床上可接受的，因為在最近的一項宮頸癌薈萃分析中，在放療中加入化療後，療效顯著提高，並且毒性也發生了類似的變化。具體而言，4 級嚴重程度較低，很少有患者因毒性或 AE 而停止治療，不到 1% 的患者在研究治療期間或最後一次研究藥物給藥後 30 天內死亡。此外，兩個治療組的晚期毒性發生率均較低，表明治療後的生活質量可接受。然而，對晚期毒性的可靠評估是不可能的，因為沒有強制要求在治療完成一年後收集晚期毒性。儘管晚期毒性的發生率與最近薈萃分析中報告的發生率相似，但這些研究中的資料也不完整。資料補充中提供了更多後期毒性詳細資訊。我們不能最終將含吉西他濱組的毒性增加歸因於預佐劑或佐劑階段，因為該研究的目的不是為了這樣做。然而，事後分析表明，大多數由 AE 引起的毒性和停藥發生在輔助治療前階段，這表明輔助治療對毒性的影響相對較小。
兩組的放射治療劑量相似，大多數患者在 8 周內完成治療；然而，A 組的中位放療持續時間比 B 組長几天。其他研究表明，增加放療持續時間會對進展和生存產生不利影響。在這項研究中，含有吉西他濱的治療組中患者所經歷的毒性增加可能延遲了放射治療，從而延長了該治療組中的總放射持續時間。
總之，本研究表明，在研究限制範圍內，儘管毒性增加但臨床可控制，但與目前的護理標準相比，吉西他濱組合可改善 LACC 患者的生存結果。需要進一步的研究來確定該組合的最佳患者選擇，並描述多藥放化療和輔助化療階段對生存結果的具體貢獻。