編者按

目前，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已經成為全球最常見的慢性肝病之一。研究顯示，NAFLD在亞洲成年人的患病率高達29.63%，且呈逐年上升趨勢[1]。隨著人群生活方式的轉變，各類慢性代謝性疾病也在世界範圍內廣泛流行。據統計，全球大約有5.29億人罹患糖尿病，其中T2DM佔大多數。脂肪肝合併糖尿病已成為臨床常見現象，二者互相影響，加速疾病進展，導致肝內肝外不良結局。為此，本刊特邀請南京大學醫學院附屬鼓樓醫院李婕教授撰文，針對基於糖尿病的脂肪肝全專管理模式進行綜述。

1 共病：脂肪肝與糖尿病已成為臨床普遍現象

2019年的一項研究報道，全球T2DM患者中合併NAFLD的比例為55.48%[2]。至2023年，一篇納入1,832,125名T2DM患者的薈萃分析，發現全球T2DM人群中NAFLD的患病率已升至65.04%，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的患病率高達46.88%[3]。在NAFLD/NASH人群中，T2DM患病率分別達到22.51%和43.63%[4]。

NAFLD和T2DM有著共同的發病機制，胰島素抵抗是二者共病背後的關鍵。肝內過多的脂質沉積會阻礙肝內胰島素訊號轉導，導致糖原合成減少和糖異生增加，引起機體胰島素和葡萄糖水平波動[5]。同時，胰島素抵抗又會進一步促進脂類分解增加，導致肝臟攝取過多的遊離脂肪酸，從而造成惡性迴圈[6]。其他因素，如膽汁酸、腸道菌群失衡等也已被認為是NAFLD和T2DM進展的重要因素。

圖1. 2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病的患病率圖片來源：Gut 2023; 72(11): 2138-2148

2 脂肪肝與糖尿病互相影響，促進疾病發展

脂肪肝合併糖尿病會促進肝內和肝外不良結局的發生。糖尿病會增加NAFLD患者發生肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風險。

一篇納入12項觀察性研究的分析，納入2280萬確診或處於風險的NAFLD患者，經過中位10年隨訪，發現T2DM可顯著增加2.25倍嚴重肝臟不良事件（肝硬化、HCC和）的發生風險[7]。最新的薈萃分析發現，T2DM合併NAFLD患者中顯著肝纖維化（F2-F4）佔比35.54%，進展期肝纖維化（F3-F4）佔比14.95%[3]。一項獲得個體病例資料的薈萃分析，納入1737名有長期隨訪資料的患者，發現T2DM合併NAFLD的患者在5年內發生肝功能失代償和HCC的比例分別為13.85%和3.68%，顯著高於無T2DM的NAFLD患者（分別為3.95%和0.44%）。進一步分析發現，基線患有T2DM和糖化血紅蛋白水平是NAFLD患者發生肝功能失代償和HCC的獨立預測因素[8]。

美國一項多中心、回顧性研究納入202319名NAFLD患者，發現合併T2DM的NAFLD患者面臨較高的肝硬化和HCC發生風險（風險比：2.46）[9]。同時，T2DM合併NAFLD也會增加心血管相關死亡率和全因死亡率的風險。本團隊最新的一項研究，納入4559名MAFLD（30.8%）患者，其中T2DM患者佔25.5%。研究發現，合併T2DM的MAFLD患者有著較高的心血管相關死亡率（風險比：1.458）和全因死亡風險（風險比：1.427）[10]。另一項佇列研究納入400名T2DM合併NAFLD患者，中位隨訪5.5年，發現肝臟硬度測量值（liver stiffness measurement，LSM）每增加1 kPa，心血管死亡風險增加1.02倍，全因死亡風險增加1.04倍。進一步分析表明，LSM＞9.6 kPa是心血管和全因死亡率的一個重要風險因素[11]。由此可見，必須形成一套成熟的糖肝共管體系，阻止肝內外不良結局的發生，減輕二者共病帶來的嚴重醫療負荷。

圖2. 非酒精性脂肪性肝病伴或不伴2型糖尿病發生肝失代償（A）和肝細胞癌（B）的風險

圖片來源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.

3 共篩：脂肪肝與糖尿病強調肝纖維化的篩查

鑑於肝纖維化是影響患者預後的重要因素，因此各指南強調對NAFLD合併T2DM人群進行肝纖維化的篩查。美國肝病學會發布的相關指導意見[12]和美國糖尿病學會[13]均推薦採用無創性肝纖維化評分FIB-4序貫LSM模式對進展期肝纖維化進行評估。

FIB-4是糖尿病前期、T2D和具有其他心臟代謝風險因素患者肝纖維化篩查最經濟有效的方法。FIB-4動態變化可預測肝纖維化程序，並可進行長期肝臟相關事件和病死率的個體化風險分層。FIB-4以其較好的特異度和陰性預測值排除進展期肝纖維化。FIB-4<1.3時，進展期肝纖維化（F3-F4）和不良肝臟結局的發生風險低，這類低危人群可每1-2年重複FIB-4評估；而FIB-4≥1.3的中高危患者，則推薦進一步接受振動控制瞬時彈性成像（vibration-controlled elastography，VCTE）檢查，評估LSM，進行肝纖維化的風險分層評估。對於FIB-4＞2.67、轉氨酶持續升高、LSM＞8 kPa的患者，應轉診至肝病專科[12]。不足的是，由於FIB-4缺乏足夠的敏感性和陽性預測值，許多糖尿病患者仍處於“不確定”或“中間”風險狀態（FIB-4指數1.3~2.67）。此外，LSM普適性尚有不足，也可用基於血液生物標記物的增強肝纖維化（enhanced liver fibrosis，ELF）模型替代。ELF<7.7患者面臨的不良結局風險較低，該類糖尿病患者可在非肝病專科診所接受≥2年一次的隨訪；未來，還需要更加精準的篩查手段對T2DM合併NAFLD患者進行風險分層。

圖3. NAFLD/NASH患者肝纖維化風險分層及管理流程

（Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.）注：ELF，增強肝纖維化；FIB-4，纖維化4指數。

4 共管：脂肪肝與糖尿病多學科協作管理，改善不良預後

管理T2DM和NAFLD需要多學科協作。肝病專科的醫生應當綜合性評估患者的肝病風險，預測並管理其他潛在的肝病併發症。同時，其他各個專科的醫生，包括內分泌科、心血管科、營養科，都應注重患者的心血管代謝危險因素管理。控制體重是治療的基石。鼓勵患者透過積極改善生活方式（飲食和運動）促進體重減輕。必要時，T2DM合併NASH患者可考慮使用胰高糖素樣肽-1受體激動劑進行治療[12]。

我國相關領域的專家也逐步形成“肝硬化合並糖尿病患者血糖管理”、“中國成人2型糖尿病合併NAFLD的管理”等專家共識。同樣地，在糖尿病合併NAFLD的治療管理主要聚焦於改善代謝異常，包括超重/肥胖、T2DM/高血糖、高血壓及血脂異常等。同時，同步管理NASH和肝纖維化，降低肝臟硬度和肝脂肪含量，獲得NASH緩解並改善肝纖維化。最後，臨床的最終目標是改善肝臟相關結局事件和心血管相關結局事件，包括肝硬化失代償、肝移植、HCC等肝臟相關不良事件，以及心肌梗死、卒中等肝外併發症，從而降低肝病相關死亡率、心血管相關死亡率和（或）全因死亡率。《中國成人2型糖尿病合併NAFLD的管理專家共識》[14]建議成立多學科團隊，以長期有效地管理T2DM合併NAFLD患者。對糖尿病-脂肪肝進行全科-專科共同管理，以患者為核心，篩查高危人群，形成精細化的分級診療，完成多學科全流程的管理。

圖4. 美國肝病學會倡導的NAFLD多學科護理模式圖片來源：臨床肝膽病雜誌, 2023, 39(5): 1049-1055

參考文獻：

1. Li J, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4(5): 389-398.

2. Younossi ZM, et al. Journal of Hepatology 2019; 71(4): 793-801.

3. En Li Cho E, et al. Gut 2023; 72(11): 2138-2148.

4. Younossi ZM, et al. Hepatology 2016; 64(1): 73-84.

5. Perry RJ, et al. Nature 2014; 510(7503): 84-91.

6. Targher G, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18(9): 599-612.

7. Singal A, et al. PLOS Medicine 2020; 17(4): e1003100.

8. Huang DQ, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.

9. Cholankeril G, et al. J Hepatol. 2023;78(3): 493-500.

10. Zhu Y / Jie Li (Corresponding), et al. J Pers Med. 2023;13(3): 554.

11. Cardoso CRL, et al. Cardiovascular Diabetology 2021; 20(1): 193.

12. Rinella ME, et al. Hepatology 2023; 77(5): 1797-835.

13. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.

14. 中華醫學會內分泌學分會, 中華醫學會糖尿病學分會. 中華內分泌代謝雜誌, 2021,37(7): 589-598.

專家簡介

李婕

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染性疾病科行政主任

主任醫師、研究員、南京大學教授、博士生導師、博士後合作導師

美國斯坦福大學、香港大學訪問學者

江蘇特聘醫學專家、江蘇省雙創人才，江蘇衛生創新團隊領軍人才

江蘇省醫師協會感染醫師分會副會長

中國研究型醫院學會肝病專業委員會常委、脂肪肝和酒精肝學組副組長

中華醫學會肝病學分會青年委員、脂肪肝和酒精性肝病學組委員

承擔國家自然科學基金4項，以及教育部基金、十三五重大專項子課題、中國博士後基金、省自然科學基金（面上、重點）、省重點研發計劃等課題22項

獲省科技進步獎、省醫學科技獎、省高校科技進步獎、華夏醫學科技獎共5項

以第一作者/通訊作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，American Journal of Gastroenterology、 eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等雜誌發表SCI論文60餘篇，其中3篇入選ESI高被引。

主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的發病機制及臨床診療