雙抗鉅變的時代已經來臨？

2023年，雙抗產品批次上市，迎來了爆發之年。

尤其這幾年，以羅氏、強生為首的MNC巨頭進入集中收穫期，掀起了雙抗賽道的狂潮。

早早佈局的羅氏，已經在中國市場“開花結果”，獲批了治療R/R DLBCL的CD20/CD3雙抗Glofitamab（格菲妥單抗）、重磅眼科雙抗法瑞西單抗等。

強生EGFR/c-MET雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗）不僅劍指50億美元、在EGFR突變NSCLC領域獵殺阿斯利康的“藥王”奧希替尼，還在國內提交了多項適應症的上市申請。

如今，雙抗不僅在血液瘤領域與CAR-T療法正面較量，還在實體瘤中展現了巨大的市場潛力，甚至開闢眼科新賽道，不斷捅破市場天花板。

另一邊，國產雙抗也將在3-5年後進入集中收穫期。毫無疑問，雙抗賽道已進入鉅變的時代。

一、血液瘤：雙抗、CAR-T療法同臺競技

雙特異性抗體為具備雙重特異性的抗體藥物，符合藥物開發中多功能藥物開發的方向。

血液瘤領域，是雙抗藥物的主戰場之一。

雙抗與血液瘤的緣分始於2014年，FDA加速批准安進的Blincyto（Blinatumomab）治療費城染色體陰性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。Blincyto由此成為全球首款獲FDA批准上市的雙抗藥物，2022年銷售額達5.83億美元。

如今10年過去了，全球已獲批的雙抗藥物仍多聚焦於血液瘤領域，包括濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

值得一提的是，這些雙抗藥物的靶點組合均出現了CD3的身影，只不過靶點組合不同。

具體來看，靶向CD3和CD20的雙抗有3款，分別為羅氏的Mosunetuzumab和格菲妥單抗、艾伯維Epcoritamab；靶向CD3和BCMA的有2款，包括強生teclistamab（特立妥單抗）、輝瑞Elranatamab；其他2款為安進CD3/CD19雙抗Blincyto、強生CD3/GPRC5D雙抗Talquetamab。

在血液瘤領域，雙抗和CAR-T療法兩強相遇，展開了激烈的比拼。目前，全球已獲批的CAR-T療法靶點主要集中在CD19和BCMA。

就雙抗賽道而言，由於全球已有多款CD3/CD20雙抗產品獲批上市，成藥性已得到市場充分驗證，使得CD3/CD20成為了目前競爭最為激烈的雙抗靶點組合之一。

據insight資料庫，全球在研的CD3/CD20雙抗已超過10款，包括再鼎醫藥引進再生元的odronextamab、強生plamotamab、康諾亞/諾誠健華CM355和嘉和生物GB261等。

另外，全球在研的CD3/BCMA雙抗也有不少，輝瑞、安進/百濟神州、康諾亞、中國生物製藥子公司正大天晴和智翔金泰等國內外藥企均有佈局。

應對同類藥物競爭激烈的良策，是開發更多差異化的適應症。

在這方面，羅氏Mosunetuzumab除獲批濾泡性淋巴瘤外，還在開展針對慢性淋巴細胞白血病、其他B細胞非霍奇金淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡、彌散性大B細胞淋巴瘤等多項適應症。

二、適應症廣泛，雙抗在實體瘤大顯身手

除血液瘤外，靶點組合多樣的雙抗，也拓展了廣泛的適應症，包括遺傳病、實體瘤、眼科疾病等。

首先在遺傳病領域開闢市場的，是羅氏Hemlibra（Emicizumab，艾美賽珠單抗）。

艾美賽珠單抗於2017年獲FDA批准上市，是近20年來FDA批准的首個用於治療體內含有VIII因子抑制物的A型血友病的新藥，靶向凝血因子IXa和X因子，不僅靶點極具差異，且收入自上市後一路高歌猛進，2022年銷售額高達40.11億美元，成為雙抗領域的“藥王”。

血友病是一種遺傳性出血性疾病，由於血液中某些凝血因子的缺乏而導致患者產生嚴重凝血障礙。其中，A型血友病又名遺傳性抗血友病球蛋白缺乏症或FⅧ缺乏症，是由於X染色體上的抗血友病球蛋白基因（FⅧ基因）突變。

在諸多適應症中，最具看點的莫過於實體瘤。畢竟，雙抗的“星辰大海”就在實體瘤領域。

強生c-MET/EGFR雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗），於2021年5月獲FDA加速批准上市，用於治療鉑類化療後進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，是全球首款獲批用於治療實體瘤的雙抗。

2023年12月，強生在投資者日上表示：埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市佔率劍指50%。這一底氣源於埃萬妥單抗在多個臨床研究中取得了積極的資料，尤其是頭對頭阿斯利康的EGFR抑制劑奧希替尼。

2023年9月，強生宣佈Amivantamab聯合三代EGFR抑制劑蘭澤替尼片（Lazertinib）與化療治療奧希替尼耐藥的III期MARIPOSA-2研究達到了雙重主要終點。這是首個對奧希替尼後線治療帶來具有臨床意義PFS改善的III期研究。

不僅如此，Amivantamab聯合Lazertinib頭對頭奧希替尼治療EGFR突變區域性晚期或轉移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究也達到了主要終點。

奧希替尼是EGFR突變NSCLC領域的“王者”，2022年銷售額高達54.44億美元。強生不僅在這一領域硬剛奧希替尼，還在全球佈局了肝癌、消化腫瘤、甲狀腺癌和乳腺癌等多項適應症。

另外，在眼科領域“拓荒”的是羅氏法瑞西單抗（Faricimab），最早於2022年1月獲FDA批准上市，是全球首款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物。

目前，法瑞西單抗已獲批多項適應症，包括治療溼性年齡相關性黃斑變性（AMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）繼發黃斑水腫。2023年前三季度，法瑞西單抗實現銷售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎）。

這主要得益於顯著的療效。相較於阿柏西普、康柏西普、雷珠單抗等當前常用的抗VEGF藥（每4周/次或每8周/次的頻繁給藥），Faricimab具有更長效的優勢（16週一次給藥）。

面對這一高額市場蛋糕，國內藥企也佈局了VEGF/Ang-2雙靶向藥，包括奧賽康ASKG712、友芝友/康哲藥業Y400專案和信達生物IBI324等。

三、國產雙抗將迎集中收穫期

2023年是雙抗的爆發之年，羅氏、艾伯維、強生和輝瑞均有雙抗產品獲批上市。

另一邊，國產雙抗也未停止追趕的腳步，市場預計在3-5年後進入集中收穫期。

根據insight資料庫，目前在研的國產雙抗藥物已經超過20款，其中已申報上市的有康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗，處於臨床Ⅲ期階段的超過5款。

儘管在BD交易數量上，雙抗不及ADC，但這幾年國產雙抗也在加速出海。

除康方生物依沃西單抗破天荒的達成50億美元潛在總交易額外，藥明生物、普米斯、科望醫藥均達成超過10億美元以上的交易。此外，和鉑醫藥達成了兩次雙抗授權出海，潛在總交易額合計近10億美元；復宏漢霖出海更早，於2020年將EGFR/4-1BB雙抗HLX35的海外權益授予Binacea。

2022年，我國誕生了首款國產雙抗藥物，來自康方生物的卡度尼利單抗，這也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗。

卡度尼利單抗於2022年6月獲NMPA批准上市，首個適應症為宮頸癌，且銷售表現可觀，上市12個月累計實現收入達11.5億元，可謂開了個好頭。

若想捅破市場天花板，必然需要拓展更多適應症。目前，卡度尼利單抗正在開展治療胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、食管鱗癌等多種惡性腫瘤的臨床試驗。

2024年1月5日，康方生物向NMPA提交了卡度尼利單抗新適應症上市申請，聯合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）一線治療不可手術切除的區域性晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）。

1月23日，康方生物公佈了卡度尼利單抗聯合侖伐替尼和經肝動脈化療栓塞（TACE）用於中晚期不可切除肝細胞癌（uHCC）的2期臨床AK104-216研究成果，結果顯示治療中晚期uHCC的腫瘤緩解率高，可有效控制腫瘤進展，給患者帶來持久的生存獲益。

除康方生物外，還有許多國產藥企積極湧入雙抗賽道。

這裡面既有康寧傑瑞製藥、澤璟製藥、榮昌生物等Biotech，也有中國生物製藥、恆瑞醫藥、石藥集團等尋求創新轉型的傳統大藥企，其中中國生物製藥斥資1.61億美元收購了領先雙抗平臺F-star，將多款雙抗管線納入囊中。

可見，雙抗賽道已經開啟了一個鉅變的時代，期待更多創新藥企乘上這趟時代的列車。

參考資料：

1.各家公司財報、公告、官網

2.國聯證券、興業證券、華金證券研報