趙德育教授：抗炎+免疫調節，最佳化反覆呼吸道感染哮喘兒童管理
今天與大家一起交流的內容是關於抗炎+免疫調節在反覆呼吸道感染哮喘兒童管理中的應用。眾所周知，哮喘疾病在呼吸道感染中發病率較高。我將從現象分析、核心機制探討及應對策略三個方面與大家一起探討。
現象：呼吸道感染在哮喘兒童中“常見且重要”
我國現有逾800萬哮喘兒童的數量，實際上，0-19歲兒童青少年哮喘總患病人數高達869萬，且呈現明顯上升趨勢。一份關於哮喘疾病負擔及其變化趨勢的研究，採用了2019年全球疾病負擔中國分省研究結果，對1990-2019年我國1-19歲兒童青少年哮喘疾病負擔進行了分析。研究結果直觀地展示了兩個年齡段的發病率與患病率情況。從1990年到2019年，患病人數從695.4萬上升至718.2萬；而患病率更是從2881萬上升至2897.7萬，增幅為0.5%。[1]
一項系統回顧分析，檢索自1990年至2019年3月16日發表的所有222篇中國兒童（0-14歲）哮喘流行病學研究，建立哮喘患病率隨年齡、性別、環境變化的模型進行分析。結果顯示，2020年14歲農村女童的哮喘患病率為1.11%，95%CI=0.82-1.54)，城市4歲男童的哮喘患病率最高，為10.27%(95% CI=8.61-12.18)。由此可見，我國兒童哮喘患病率呈現以下特點：男性高於女性，城市高於農村，4歲男童哮喘患病率最高。[2]
兒童哮喘管理的現狀其實就是控制水平不佳，易反覆急性發作。全國兒科哮喘協作組在全國27個省或自治區、4個直轄市等共43個城市，開展0-14歲城區兒童哮喘流行病學調查，旨在瞭解目前全國各省主要城市城區兒童哮喘的患病率、發病規律、診治情況以及管理狀況等。全國第三次哮喘調查顯示，我國哮喘患兒仍有逾6成未能控制，近1年內仍有發作。61.4%在一年中有反覆發作，32.1%需要急診，16.3%需要住院治療。而在國際上，哮喘的控制率一般而言要達到80%，但我國是發作率達到61.4%。[3]
一項回顧性多中心研究，對2012年至2013年期間在美國18個州25家醫院因哮喘加重住院的患者病歷進行了稽核分析，共納入369名2-17歲的哮喘患兒和555名18-54歲的成人哮喘患者。這項美國多中心研究資料顯示，曾因哮喘發作住院的兒童，高達36%會在1年內再次入院。[4]
哮喘急性發作頻發危害患兒健康，帶來沉重疾病負擔。從臨床不良後果看，第一，導致急性發作頻發：87.7％哮喘患兒1年喘息發作1-5次；第二，導致肺功能降低：≤3歲哮喘反覆急性發作患兒未來肺功能顯著下降；第三，導致死亡風險升高：反覆發作的重症哮喘的死亡風險是輕中度哮喘的4.4倍。從社會經濟負擔看，第一，導致經常就醫和住院：反覆發作的重症哮喘的急診就診頻率高出15倍，住院頻率高出20倍；第二，導致誤工誤學：63.6%的在校哮喘學生過去一年中因哮喘發作誤學，平均誤學2.4次、10.4天；第三，導致醫療費用增加：80%的哮喘直接成本是由急性發作急診或住院治療所造成的，反覆發作的難治性哮喘醫療負擔是輕症哮喘的6倍。[3、5-8]
我們都知道哮喘與過敏息息相關，感染、過敏以及其他原因統統可以導致喘息的發作，反覆喘息發作就可以考慮為哮喘。哮喘急性發作其實有規律可循，除了5月份春暖花開的季節和10月份秋收的季節，過敏原增多，因此哮喘發作也增加，但別忘了，還有一個“9月現象”。[9]
1990年至2004年，加拿大2至15歲兒童哮喘住院人數以年內每週平均住院人數為基數的倍數，顯示每年9月出現住院高峰。研究資料來源包括加拿大衛生資訊研究所、瑞典國家衛生與福利委員會以及倫敦帝國學院的小區域健康統計單位。資料涵蓋了1990年至2004年加拿大學齡兒童的哮喘住院情況，以及2001年至2004年加拿大安大略省的急診部門就診情況。何謂哮喘發作的“9月現象”呢？每年9月，加拿大等多個北半球國家都會出現兒童哮喘急診就醫、住院和急診門診量激增的規律週期性高發期。哮喘兒童“9月現象”發生的可能原因：北半球鼻病毒感染的高峰期通常出現在9月，以鼻病毒為主的呼吸道病毒感染與80%的學齡前兒童哮喘急性發作有關。因此，根據臨床已知，哮喘發作呈現“9月現象”，與呼吸道病毒流行規律及過敏原暴露相符。[9]
臨床資料表明，相較於正常兒童，哮喘病患呼吸道感染率顯著提高。哮喘兒童發生呼吸道感染頻率遠高於普通兒童。[10]
一項病例對照研究納入317例哮喘兒童（哮喘組）和317例非喘息性疾病兒童（對照組），對既往患病情況進行了分析，初步探討了兒童後期哮喘發病與嬰幼兒期羅患呼吸道感染疾病之間的關係。資料顯示，哮喘患兒上呼吸道感染率為42%，非哮喘患兒上呼吸道感染率為22%。而從下呼吸道感染率看，同樣，哮喘患兒比非哮喘患兒高一倍。[11]
一項前瞻性研究納入180名4-12歲兒童（95名有哮喘，66 名沒有哮喘），連續8周對鼻腔樣本進行病毒診斷，並對感冒和哮喘症狀評分，評估哮喘和非哮喘兒童病毒高峰季的的H1N1感染情況。資料顯示，哮喘患兒H1N1病毒感染率為41%，非哮喘患兒H1N1病毒感染為24%。[12]
一項研究納入152名支氣管哮喘患兒（觀察組）和100名上呼吸道感染患兒（對照組），進行肺炎支原體抗體（MP-Ab）陽性檢測，比較兩組MP-Ab陽性率，同時對陽性患兒進行分組治療，分為常規組（一般常規治療）和治療組，（加用阿奇黴素治療），比較兩組療效，探討兒童支氣管哮喘病與肺炎支原體感染的關係。資料顯示，哮喘患兒肺炎支原體感染率為45%，非哮喘患兒肺炎支原體感染率僅為7%。[13]
之前提到過，全國兒科哮喘協作組在全國27個省或自治區、4個直轄市等共43個城市開展0-14歲城區兒童哮喘流行病學調查，瞭解目前全國各省主要城市城區兒童哮喘的患病率、發病規律、診治情況以及管理狀況等。而這次是全國第三次兒童哮喘流行病學調查，結果顯示呼吸道感染是兒童哮喘急性發作最常見的誘因，它在急性感染的誘因裡達到87.9%。因此，對於兒童，呼吸道感染是引起哮喘急性發作的重要誘因之一。[3]
一項研究納入287名7-12歲兒童（96名哮喘急性發作兒童、65名哮喘穩定期兒童及126名非哮喘對照受試者），採用PCR和基因測序檢測鼻洗液中的病毒陽性率，評估其與IgE抗體、撥出一氧化氮水平分數、及哮喘急性發作之間的關係。在這裡可以看到，綠色柱狀圖是哮喘急性發作期，蘋果綠柱狀圖是穩定期，灰色是非哮喘的對照兒童。鼻病毒在哮喘患者中檢出率達到64%，呼吸道合胞病毒哮喘患者急性發作期是10%，其他總的病毒加起來，任意的病毒在哮喘急性發作期，病毒發現率是83%，也就是說穩定期與正常兒童是相近的。這些結論都在提示我們，哮喘急性發作兒童的呼吸道病毒感染陽性率顯著高於哮喘穩定期兒童和非哮喘兒童。病毒感染是誘發哮喘急性發作一個非常重要的誘因。[14]
呼吸道感染與哮喘發作之間的關聯緊密，在哮喘病的治理過程中，對此應給予足夠的關注。哮喘患者在遭遇呼吸道感染時，其易感性會相應提高。換言之，哮喘病症本身即易於引發呼吸道感染，而一旦發生呼吸道感染，又將誘發哮喘發作，從而形成惡性迴圈。因此，在治療哮喘的同時，還需對呼吸道感染進行有效管理。[10、15-17]
探討：異常免疫炎症反應模式：哮喘與呼吸道感染相互作用的核心機制
哮喘的反覆呼吸道感染，它的核心機制可能有異常的免疫炎症反應。我們知道哮喘患者基礎病理特徵是：氣道上皮損傷，免疫屏障功能受損，炎症因子釋放。上皮屏障功能受損包括：上皮細胞破壞、基底細胞功能改變、細胞緊密連線破壞、纖毛清除能力下降，黏蛋白和抗菌肽分泌減少、上皮通透性增加等。上皮細胞受損的同時增加炎症因子的釋放，包括：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞的募集，炎症因子釋放增加。[18-20]
哮喘患者的基本病理生理什麼？就是免疫失調的持續存在，也就是說機體處於長期的慢性炎症狀態。我們知道哮喘的定義叫慢性氣道炎症性疾病，所謂慢性氣道炎症也就是處於一個長期存在的慢性氣道炎症。哮喘患者的氣道炎症，是由過敏原、煙霧、病原微生物等吸入性誘發因素刺激氣道上皮細胞產生炎症介質。由於吸入誘發物，刺激氣道上皮細胞產生炎症細胞因子，炎症介質進一步啟用和募集多種炎症細胞，炎症細胞浸潤氣道並釋放介質，增強氣道上皮的炎症反應。比如：啟用Th細胞、巨噬細胞、肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞等炎症細胞。引起氣道阻塞和高反應性、氣道上皮和平滑肌病理變化、氣道黏液高分泌，並可能導致氣道重塑。[21-23]
過去我們認為哮喘是一種可逆的氣流受限疾病。在急性發作時，透過使用支氣管舒張劑和抗炎藥物等措施，可以緩解平滑肌痙攣，從而使氣流完全恢復。然而現今的研究發現，反覆發作會導致氣道高反應性透過平滑肌增生、肥厚，氣道重塑以及纖維化，進而引發肺功能不可逆的阻塞。因此，研究發現，反覆發作的哮喘患者，部分重症者在23歲時即可出現慢性阻塞性肺病及小氣道病變。這就解釋了為何哮喘患者需要長期規範地吸入糖皮質激素，以消除慢性氣道炎症。
哮喘患者氣道微生物菌群改變也是重要的促炎因素。與健康者相比，哮喘患者氣道中特定微生物的種類和豐度發生變化，如變形菌、嗜血桿菌、奈瑟氏球菌、莫拉氏菌、葡萄球菌和鏈球菌等，菌群失衡進一步引發氣道炎症反應。所以我們經常會講，有的患者真的是需要微生態進行治療。[24、25]
哮喘患者的異常免疫炎症反應模式導致發生呼吸道感染時影響比健康人更為嚴重。病毒感染時，哮喘患者免疫防禦能力下降，促炎反應增加。這是因為在病毒感染時，哮喘上皮細胞的免疫炎症反應模式與正常上皮細胞不同，機體不能發揮正常的保護功能，而是產生過度的免疫炎症反應，誘導組織損傷，因此會加重病情。[26]
一項體外研究，將14例中重度哮喘患者和10例健康受試者的支氣管上皮細胞進行體外培養，使用RV病毒感染後，檢測病毒複製和Ⅰ型IFN干擾素IFN-β，分析哮喘患者支氣管上皮細胞在病毒誘導下的Ⅰ型IFN反應。I型干擾素（包括IFN-β）是固有免疫的重要組成部分，可直接作用於病毒並刺激產生適應性免疫。哮喘患氣道上皮細胞感染鼻病毒（RV）後IFN-β分泌較健康人顯著降低。這說明，哮喘患者對病毒的“有益”免疫反應下降。[27]
一項體外研究，分離13例哮喘患者和5例健康受試者的支氣管上皮細胞，分別進行化學染色和體外培養，分析哮喘患者和健康對照組支氣管上皮細胞IL-33的表達水平。結果顯示，IL-33可抑制抗病毒的固有免疫和適應性免疫，並增強氣道高反應性和炎症。與健康對照組相比，哮喘患者氣道上皮產生更多IL-33。這說明，哮喘患者對病毒的“有害”免疫反應增加。當遭遇病原體感染時，哮喘患者抗病毒免疫能力下降。[28、29]
病原體入侵機體觸發免疫級聯反應，加劇炎症，誘發急性發作。與緩解期相比，急性期哮喘患者氣道中多種炎症細胞上調，氣道上皮細胞損傷加劇，產生過量的炎症介質，與平滑肌和氣道上皮細胞相互作用，導致早期支氣管痙攣，以及後期炎症，引起黏液大量產生和氣道水腫，進一步引發氣道阻塞和支氣管痙攣。急性期哮喘患者氣道中的微生物菌群種類和豐度也進一步發生變化，如呼吸道病毒（如鼻病毒等）、肺炎鏈球菌、肺炎支原體感染，變形桿菌群落（如血桿菌、假單胞菌和克雷伯菌等）丰度顯著增加，進一步加劇氣道炎症反應。[30、31]
小結：[19、25、32]
異常免疫炎症反應模式導致哮喘與呼吸道感染密不可分。患者的基礎炎症症狀，即慢性炎症和免疫功能紊亂，導致呼吸道病原體易感、感染風險增加及抗病毒能力下降。上皮受損、菌群紊亂以及免疫功能失衡，加劇了炎症反應，降低了免疫防禦能力。因此，感染頻發，且感染後誘發急性哮喘發作，進一步加重機體損傷。
應對：抗炎+免疫治療，最佳化反覆呼吸道感染哮喘兒童管理
前述從流行病學出發，講了反覆呼吸道感染在哮喘中發生率高，而分析病理機制，氣道多種病理改變是呼吸道感染的哮喘的重要原因。那麼，抗炎+免疫雙管齊下，最佳化反覆呼吸道感染的哮喘患者管理，就是應對方案，也是藥物的作用。
抗炎治療與免疫炎症反應治療被視為疾病治療的兩大策略。過去，人們普遍認為病毒感染不宜採用激素治療。十餘年前，我們曾遇到一例重症腺病毒感染患兒，其症狀包括高熱、眼睛紅腫以及精神不振。腺病毒感染若擴散至血液，可能導致腺病毒血症，進而損害其他臟器，甚至發展為腺病毒肺炎。若病情進一步惡化，侵犯心臟，可能造成嚴重後果甚至死亡。
ICS（吸入型糖皮質激素）具有強大抗炎效果，可快速減輕氣道炎症，修復上皮損傷。ICS抗炎治療，一方面能減輕氣道炎症：減少氣道炎症細胞數量及炎症細胞因子釋放，抑制氣道炎症發生發展；另一方面能保護氣道上皮：維護氣道上皮細胞屏障，減少內皮細胞滲漏，減少黏液分泌和炎症細胞因子釋放。[33、34]
GINA指南推薦，ICS是哮喘急性期首選緩解藥物和緩解期重要控制藥物，可用於哮喘急性期+緩解期的全程管理。為什麼要全程管理？因為哮喘本身是一個慢性氣道炎症性疾病，當急性發作期時，一定是大劑量的吸入糖皮質激素，短時間之內可一小時給予數次，也就是每20分鐘一次，以減少需要全身用激素乃至要住院的需要。但是當患兒急性發作期穩定以後，可以讓其回家，給其用吸入糖皮質激素在家裡持續治療，這可以減少未來再發生急性發作的風險，可降低未來再次住院的風險，因此急性期一定是可以用的。[35]
ICS用於哮喘管理應至少持續3個月，重症哮喘和長期沒有得到有效治療者需更長時間。哮喘患者控制維持至少3個月以上才考慮調整治療方案。GINA 2023對6-11歲兒童的治療，急性期——急診處理：急性發作後的第一個小時內給予大劑量ICS可以減少未接受全身激素治療患者的住院需要（證據等級 A）；出院回家：應繼續為患者處方含ICS治療，因發生重度急性發作是未來急性發作的風險因素（證據等級 B） ，含ICS治療顯著降低哮喘相關死亡或住院風險（證據等級 A）。緩解期——Step1：首選當應用SABA時應給予低劑量ICS；Step2：首選每日低劑量ICS治療；Step3：中等劑量ICS可作為首選控制藥物。[35]
≤5歲哮喘兒童，ICS也是急性期和緩解期的重要方案。根據GINA對於5歲以下兒童根據年齡選用ICS的建議，急性期——急診處理：之前未使用過ICS的患兒，可以使用雙倍的最低ICS劑量並維持使用數週或數月（D 級證據)；在家管理：搶先給予高劑量ICS霧化治療可減少間歇性病毒感染觸發的哮喘急性發作（D 級證據)。緩解期——Step1：在病毒引發哮喘發作時考慮間歇性給予高劑量ICS短期治療；Step2：首選低劑量ICS。該初始治療應至少給藥3個月；Step3：首選雙倍“低劑量”ICS。[35]
一項前瞻性，隨機對照研究納入82名哮喘兒童（6-36個月），隨機接受霧化吸入ICS和色甘酸二治療3個月，隨訪6個月，比較霧化ICS和DSCG對36個月以下哮喘兒童的有效性。從左側柱狀圖可見，霧化吸入ICS減少治療和隨訪期間，哮喘患兒的急性發作率分別達82.9%和38.8%。右側柱狀圖可見，霧化吸入ICS顯著增加哮喘患兒日間和夜間無咳嗽天數佔比達23.1%和14.4%。研究顯示，與霧化吸入色甘酸二鈉（DSCG）相比，霧化吸入ICS治療組哮喘患兒的急性發作率更低，無咳嗽症狀天數更多。霧化吸入ICS維持期治療3個月，有效減少哮喘患兒急性發作和臨床症狀。[36]
哮喘患兒急性期使用霧化ICS治療可降低住院風險和使用全身激素的風險。一項薈萃分析，納入16項RCT研究，評價中重度哮喘急性發作患兒霧化吸入ICS後的住院率、住院時間、全身糖皮質激素使用以及不良事件。從左側柱狀圖可見，霧化吸入ICS可顯著降低43%，哮喘急性發作患兒住院風險。右側柱狀圖可見，霧化吸入ICS可顯著降低66%，哮喘急性發作患兒使用全身糖皮質激素風險。由此可得出結論：Meta分析結果表明，在標準治療基礎上加用霧化吸入ICS，可顯著降低中重度哮喘急性發作患兒的住院風險達43%，顯著降低需要使用全身糖皮質激素的風險達66%。[37]
霧化吸入ICS急性期治療有效改善哮喘急性發作嚴重程度，縮短病程。一項meta分析，共納入9項隨機對照研究，評估在急診或住院期間的哮喘急性發作患兒（n=1473）中，與單獨使用全身糖皮質激素相比，聯合吸入糖皮質激素（ICS）的療效。從左側柱狀圖可見，霧化吸入ICS可顯著改善哮喘急性發作嚴重程度評分達0.31分。右側柱狀圖可見，霧化吸入ICS可顯著縮短哮喘急性發作住院時間29小時。由此也可得出結論：Meta分析結果表明，在標準治療基礎上加用霧化吸入ICS，可顯著改善哮喘急性發作患兒的哮喘評分，並顯著縮短住院時間達29小時。[38]
低劑量ICS長期治療安全性良好，不影響兒童骨密度和成年後身高。[39、40]
左側柱狀圖是一項隨機對照研究，1041例5-12歲中重度哮喘兒童隨機分為ICS ，奈多羅米鈉組及安慰劑組。治療4到6年，觀察治療的遠期影響。結果顯示，與非ICS治療的兩組相比：治療期間，與安慰劑相比，每日低劑量ICS、組降低住院風險43%(P=0.04), 降低急診就診率45%(P<0.001), 減少43%全身激素使用 (P<0.001)。每日低劑量ICS不降低骨密度，不增加骨折風險，均達到正常成年身高。這說明，低劑量ICS長期治療不影響患兒骨密度。[39]
右側柱狀圖是一項前瞻性研究，探討長期吸入ICS對哮喘患兒成年身高的影響。納入211例兒童，包括142例接受ICS治療（每日平均劑量412μg，平均治療時間9.2年）的哮喘兒童，18例未接受ICS治療的哮喘兒童和51例接受ICS治療患兒的健康的兄弟姐妹。主要研究終點即比較實際測量的成年身高與預測成年身高間的差異。次要終點為影響實際與預測身高差異的因素（包括ICS平均每日劑量、累計劑量、治療療程等）。結果表明，接受長期ICS治療的哮喘患兒達到了正常的成年身高。這說明，低劑量ICS長期治療不影響患兒身高。[40]
常見免疫調節劑，主要分為三類：微生物製劑（細菌溶解產物）；化學制劑（匹多莫德）；生物製劑（胸腺肽、脾氨肽）。微生物製劑的作用機制，固有免疫：1.提升吞噬細胞殺滅病原體活性，刺激單核細胞活性，促進非特異性免疫；2刺激Toll樣受體，提高抗原遞呈細胞的活性。適應性免疫：1.促進T細胞轉化，增加調節T細胞數量和活性，調節Th1/Th2向Th1飄移；2.啟用B細胞，增加免疫球蛋白的含量。適用人群是6個月及6個月以上的兒童及成人。化學制劑的作用機制，固有免疫：增強巨噬細胞、中性粒細胞吞噬活性和趨化性，啟用NK細胞。適應性免疫：促進T細胞增殖，糾正輔助性T細胞/抑制性T細胞比值等。適用人群是3歲及3歲以上的兒童及成人。生物製劑如胸腺肽的作用機制，適應性免疫：1.促進胸腺淋巴細胞分化、發育和成熟，調節CD4+/CD8+平衡；2.間接調節B淋巴細胞，提供免疫球蛋白的含量。適用於成人，兒童及老年患者慎用。脾氨肽的作用機制，適應性免疫：增強細胞免疫功能，糾正Th1/Th2的不平衡，提高血IL-4和IFN-ϒ水平，使CD4+ /CD8+比值上升。適用於成人，兒童及老年患者療效及安全性尚不明確。（備註：Th：輔助T細胞；IFN：干擾素；IL：白介素）[41-45]
指南推薦：應用免疫調節劑是預防哮喘呼吸道感染的重要策略。預防兒童反覆呼吸道感染髮作的專家共識宣告指出，免疫治療可用於預防兒童（包括特應性/過敏性和哮喘患者）反覆呼吸道感染。兒童反覆呼吸道感染診斷和治療的實用指南指出，免疫調節劑可做為預防反覆呼吸道感染的策略。兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）指出，因反覆呼吸道感染誘發喘息發作的患兒，除應用合適的控制治療藥物以外，可聯合應用免疫調節劑以改善呼吸道免疫功能。[46-48]
細菌溶解產物可啟用免疫程序，調節免疫失衡，提升免疫防禦能力。口服細菌溶解產物含有我們常見的多種呼吸道感染的細菌，把它溶解的產物透過口服進入腸道，透過腸-肺軸刺激粘膜的免疫，所以它是透過區域性的免疫進入血液，提高肺部免疫力，減輕氣道炎症。並且，細菌溶解產物透過血液透過淋巴進入肺部，能提高呼吸道免疫球蛋白水平，增強呼吸道防禦能力，抵抗呼吸道感染。[49-51]
細菌溶解產物可提高免疫球蛋白水平，提升氣道免疫力。一項薈萃分析納入53項RCT研究4851例反覆呼吸道感染患兒，評價OM-85預防兒童反覆呼吸道感染的療效及安全性。其中31項RCT研究觀察到了血清IgG變化，30項RCT研究觀察到了血清IgA變化，25項RCT研究觀察到了血清IgM改變。薈萃分析顯示，相比安慰劑， 細菌溶解產物給藥3個月可顯著提升反覆呼吸道感染患兒血IgG、IgA、IgM水平。細菌溶解產物OM-85對反覆呼吸道感染患兒血清IgG、IgA、IgM水平的影響。[52]
細菌溶解產物可有效減少兒童呼吸道感染和喘息發作次數。一項系統性回顧和薈萃分析（圖左），納入53項隨機對照研究，4851例反覆呼吸道感染患兒，評價OM-85預防兒童反覆呼吸道感染的療效及安全性。其中有44項研究報道了患兒呼吸道感染情況，結果顯示，與對照組相比，OM-85降低患兒呼吸道感染次數，平均每人每年降低2.33次。[52]
一項隨機，雙盲，安慰劑對照平行研究，共納入75例年齡1-6歲反覆呼吸道感染導致喘息的患兒，35例給予OM-85 3.5mg/d治療，連續治療10天、停20天、連續治療3個月，40例給予安慰劑治療，隨訪1年，觀察其減少喘息發作的效果。結果顯示，OM-85減少反覆呼吸道感染導致喘息發作學齡前兒童喘息發作2.18次。[53]
Cochrane 薈萃分析，共納入35安慰劑對照試驗，總人數為4060例，納入的患者數為852例，觀察免疫調節劑對兒童呼吸道感染的預防作用。透過免疫調節劑預防用藥組與對照組的呼吸道感染髮生率比較，可以看到，免疫調節劑可有效降低兒童急性呼吸道感染髮生率。[54]
對於反覆呼吸道感染的哮喘兒童，在ICS常規治療基礎上加用細菌通解產物，可有效預防呼吸道感染，減少喘息的發生。一項前瞻性對照研究，納入60名過去12個月內反覆發生呼吸道感染的哮喘兒童，隨機分為ICS對照組（n=36）和OM-85治療組（n=24）。OM-85治療組在傳統ICS治療基礎上增加OM-85的口服治療，5-12 歲劑量為 3.5 mg，>12 歲劑量為 7.0 mg，每月連續給藥10 天，停20天，每3個月一療程。OM-85治療共包括2個療程（1-3月，7-9月）。隨訪一年，評估常規治療聯合口服細菌溶解產物在哮喘兒童中的療效。從左側柱狀圖可見，ICS+OM-85治療後，呼吸道感染次數顯著降低4.3次。右側柱狀圖可見，ICS+OM-85治療後喘息、咳嗽和抗生素使用持續時間顯著減少32.2%、37.6%和43.7%。結論顯示，在ICS常規治療基礎上，OM-85給藥3個月可有效減少反覆呼吸道感染的哮喘患兒呼吸道感染次數，同時喘息、咳嗽以及使用抗生素的時間顯著減少。[55]
哮喘患兒在常規治療基礎上加用化學制劑免疫調節劑，改善免疫功能。一項前瞻性對照研究，納入90例支氣管哮喘患兒，分為匹多莫德治療組45例和對照組45例，探究匹多莫德治療對支氣管哮喘患兒免疫功能的影響，並分析其療效。對照組按照GINA指南給予常規治療，觀察組在此基礎上加用匹多莫德口服液每 次10ｍＬ，每天１次，連續服用60ｄ為１個療程。治療後隨訪觀察6個月，比較兩組哮喘患兒的免疫功能。結論顯示，在常規治療基礎上加用匹多莫德，患兒血清免疫球蛋白水平增加，總體治療有效率高於對照組。[56]
匹多莫德改善患兒免疫功能，減少呼吸道感染復發。一項前瞻性、隨機對照研究，納入180例反覆呼吸道感染患兒，隨機分為觀察組和對照組各90例，旨在評價免疫調節劑匹多莫德對小兒反覆呼吸道感染的臨床症狀和免疫功能的影響。對照組患兒在感染初期對症治療，抗病毒治療，可酌情增加抗生素。觀察組在對照組基礎上加用匹多莫德口服液，第1周400mg/次，2次/d；2周後改為1次/d，持續用藥8周。隨訪12個月，觀察並比較兩組患兒治療前後呼吸道感染頻率、病程、臨床症狀及免疫功能。結論顯示，在匹多莫德治療下，反覆呼吸道感染患兒免疫球蛋白IgG和IgA水平提升；隨訪期間呼吸道感染總複發率降低60.8%。[57]
因此，可以這樣講，如果哮喘患者ICS+免疫調節劑聯合治療，雙管齊下，是可以改善當前的症狀，也可以減少未來的風險。吸入激素可以修復上皮細胞，減輕氣道炎症，免疫調節劑則可以調節氣道免疫，糾正微生態的失衡。兩者聯合，可以共同幫助反覆呼吸道感染的哮喘患者提升免疫防禦能力、減輕氣道炎症反應，減少將來呼吸道感染和哮喘發作的風險。[30、31、46、48、58、59]
總結：[15、16、19、25、32、33、36、46、49、50、54-57、60]
1、呼吸感染是哮喘管理的重點問題之一：哮喘患者呼吸道易感性增加，呼吸道感染又可誘發哮喘急性發作；
2、哮喘患者存在異常免疫炎症反應模式——免疫防禦能力降低，促炎因子增加；
3、抗炎+免疫 最佳化反覆呼吸道感染哮喘患者管理：
·ICS抗炎治療：減輕哮喘氣道炎症，保護氣道上皮屏障；
·免疫治療：調節免疫，減少炎症，預防反覆呼吸道感染。
4、研究顯示：
·ICS維持期治療哮喘患兒3個月，與抗過敏治療組相比，哮喘急性發作率下降82.9%(p=0.003)，白天不咳嗽天數增加23.1%(p=0.014)；
·在標準治療基礎上加用霧化吸入ICS，可顯著降低中重度哮喘急性發作患兒的住院風險達43%(RR=0.57,95%CI ,0.39-0.85)，顯著降低需要使用全身糖皮質激素的風險達66% (RR=0.34,95%CI,0.21-0.55)；
·細菌溶解產物相比安慰劑降低35.9%(MD=35.90%,95%CI, -49.46- -22.35）的兒童急性呼吸道感染髮生率，減少兒童呼吸道感染2.33次/年（MD=2.33,95%CI, -2.75- -1.90）；
·在ICS常規治療基礎上，聯用細菌溶解產物治療可顯著減少反覆呼吸道感染哮喘患兒呼吸道感染導致的喘息時間，並減少呼吸道感染4.3次/年（p＜0.01）；
·反覆呼吸道感染患兒加用匹多莫德可，改善部分免疫球蛋白水平，減少呼吸道感染復發（62.2% vs 24.4%，p<0.01）。
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專家介紹
趙德育
南京醫科大學附屬兒童醫院主任醫師，教授，醫學博士，博士研究生導師，現任南京醫科大學附屬兒童醫院兒內科教研室主任、過敏診療中心主任，中華醫學會兒科分會兒童“肺血管病協作組”副組長，中國醫藥質量管理協會兒科呼吸標準化診治及質量控制委員會副主任委員，南京醫學會兒科分會名譽主任委員，衛生部合理專家委員會兒童用藥專家組專家，國家兒童醫學中心呼吸專科聯盟副組長，江蘇省兒科聯盟呼吸專業委員會組長，《中華兒科雜誌》、《臨床兒科雜誌》、《兒科藥學雜誌》和《中國實用兒科雜誌》編委。
*審批編號CN-130311 過期日期2025-2-23
*本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士進行醫學科學交流，不用於推廣目的
本文由《呼吸界》編輯 冬雪凝 整理
本文完
責編：Jerry
