JAMA：適應性降階，吳一龍團隊新研究解鎖晚期肺癌“藥物假期”新可能！

*僅供醫學專業人士閱讀參考

“藥物假期”潛力如何？一文帶你解讀

撰文 |Ranksey

在2023年舉辦的“第21屆中國高峰論壇”上，全國專家百家爭鳴地討論了“肺癌適應性治療”的概念及未來臨床應用。目前，儘管肺癌靶向治療已經證實能夠顯著延長晚期患者的總生存期（OS），且寡殘留/寡轉移的患者在經過靶向治療後，進一步區域性手術或者根治性放療後，甚至可達到影像“CR”的狀態（也就是通常認為的影像學無可見病灶殘留），這類患者預期可以達到長期生存的目標甚至一小部分達到臨床治癒。那麼，對於這部分患者來說，是否可以暫時停止靶向藥物並享受一段“藥物假期”呢？

6月12日晚，JAMA Oncology線上發表了廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊的一項研究成果。這項前瞻性臨床研究首次證實了對於晚期肺癌患者採用適應性降階治療的可行性，證實了“藥物假期”的潛在價值，打破了以往晚期患者需長期連續使用靶向藥物的治療模式，對最佳化晚期肺癌個體化治療模式指出了新的方向。本文特此整理研究重點內容，供讀者參考。

圖1 研究截圖（圖源：JAMA Oncology）

停藥亦“有道”：晚期NSCLC患者TKI治療中斷的療效分析

本研究中，研究人員透過對73例患者進行篩選，最終有60例患者入組。研究納入經酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和區域性鞏固治療（LCT）治療後未復發的晚期NSCLC患者，所有患者均被診斷為肺腺癌且具有驅動基因敏感突變。性別比例均衡，中位年齡58歲（範圍：21-75歲）。其中50例患者接受了一線TKI治療，10例患者接受了二線TKI治療。既往TKI治療時間中位為12.0個月（範圍：3-65.9個月），治療停止後中位隨訪時間為19.2個月（範圍：3.8-29.7個月）。

表1 患者基線特徵

研究者根據可預期的患者結局，將60例患者分為三組：Group A（14例，患者持續監測無異常，一直停藥），Group B（31例，患者嚴密監測下出現血液標誌物CEA/ctDNA異常，重新用藥下仍未出現疾病進展），Group C（15例，患者停藥階段出現疾病進展，重新用藥）（圖2）。接下來，研究人員對60例TKI和LCT治療期間患者外周血樣本進行ctDNA檢測，分析EGFR、ALK、ROS1和c-MET敏感突變的NSCLC患者靶向治療（聯合區域性放療/手術）的效果。研究主要終點為無進展生存期（PFS）。次要終點是客觀緩解率（ORR）、至下次治療時間（TTNT）和OS。

圖2 研究及分組概況（圖源：JAMA Oncology）

患者具有較長的PFS，且可享受“藥物假期”

研究結果表明，總體患者中位PFS為18.4個月（圖3），其中1年和2年PFS率分別為67.7%和40.2%，中位治療中斷的時間為9.1個月，且無患者在停藥期間死亡。

Group A的患者仍處於治療中斷中，中位治療中斷時間為20.3個月。Group B的患者，因為微小殘留病灶（MRD）陽性或癌胚抗原（CEA）水平升高而開始重新治療，其中39%的患者後續發生疾病進展（PD），中位PFS為20.2個月。Group B患者的治療中斷次數中位為2次，中位治療中斷時間為8.8個月。Group C的患者因為PD開始重新治療，中位PFS為5.5個月（圖3）。

圖3 所有參與者和研究組的無進展生存期（圖源：JAMA Oncology）

治療中斷不影響既往TKI患者再治療療效，且患者接受暫時治療中斷後不良後果風險沒有增加

研究人員採用TTNT來評估當前TKI藥物治療的持續時間。資料截止日期為2022年11月30日，所有患者都接受了至少1次治療中斷，治療停止後的中位隨訪時間為19.2個月（圖4）。研究結果表明，有12例患者在接受TKI重新治療時最終發生了PD。從第一次治療中斷起始的中位TTNT為29.3個月，其中1年和2年再治療未失敗率為92.2%和74.1%（圖5）。此外，對於27例PD患者，最重要的是他們對既往TKI藥物再治療的響應。Group B組的3人在再治療期間發生PD，24人在治療中斷中發生PD；其中，12人達到CR，11人達到PR，1人SD，ORR為96%。值得注意的是，對於接受了TKI再治療的患者，未發生3級或更嚴重的不良事件。

圖4 TKI治療、中斷和再治療的時間和持續時間（圖源：JAMA Oncology）

圖5 TTNT和停藥持續時間（圖源：JAMA Oncology）

PD患者轉移模式及治療策略

在所有27例PD患者中，33%（9/27）的患者發生胸內轉移，41%（11/27）發生胸外轉移，26%（7/27）同時發生胸內和胸外轉移。3例患者接受了二次手術，1例接受了區域性肋骨放療。44%（12/27）的患者在接受既往TKI藥物再治療後最終發生PD，並開始一線治療，其中7人接受了第三代EGFR-TKI治療，4人接受了化療，1人接受了厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合治療。

“三部曲”完美收官！ctDNA助力患者個性化“減藥”新模式！

該研究首次證實，基於ctDNA的適應性降階TKI治療策略，在部分攜帶驅動基因突變的晚期NSCLC患者中取得了可喜的成果。研究表明，對於晚期驅動基因陽性肺癌患者，原本的連續用藥模式可以轉變為密切監測下的間斷用藥模式，為評估接受TKI和LCT後晚期NSCLC患者是否需要停藥提供了重要依據。

總體而言，這項研究不僅為肺癌靶向治療的個體化應用開闢了新方向，同時也為其他需要長期用藥的腫瘤治療模式提供了寶貴的參考和借鑑。此外，該研究還實現了從早期到局晚期再到晚期的肺癌MRD三部曲的完美收官，為未來肺癌精準治療的發展奠定了堅實的基礎。

圖6 新聞釋出會照片（圖源：廣東省人民醫院網站）

精彩資訊等你來

https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2024.1779

參考文獻：

[1] Dong S, Wang Z, Zhang JT, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jun 13.

責任編輯：Sheep

*醫學界力求其發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。