多囊卵巢綜合徵治療有新突破？曲伸教授團隊：這個降糖藥或能改善

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ADA曲伸教授團隊驚豔亮相，帶來6項研究新進展。

整理 | 醫學界報道組

2型糖尿病、多囊卵巢綜合徵（polycystic ovary syndrome，PCOS）、骨質疏鬆、高尿酸血癥、肥胖這幾個領域相關的疾病診治，一直是內分泌科的熱點問題，其用藥方案的選擇和細節處理都影響著患者的治療效果。

6月21日-24日，美國糖尿病協會（ADA）年會在美國奧蘭多隆重舉行，同濟大學附屬第十人民醫院內分泌與代謝病科曲伸教授帶領團隊參加了本次會議，並有6項新的研究被大會接收進行現場交流。

圖1 曲伸教授團隊在ADA會議現場

多囊卵巢綜合徵領域

研究一：

▌The SGLT2 inhibitor canagliflozin ameliorates polycystic ovary syndrome and attenuates inflammation by reducing the activation of NLRP3 inflammasome

SGLT2抑制劑卡格列淨透過減弱Nod樣受體蛋白3炎症小體啟用緩解炎症並改善多囊卵巢綜合徵

▌張雨沁、邵曉雯、蔡美麗、迪麗清娜·迪力木拉提、盧佳毅、張曼娜、曲伸

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背景：PCOS與慢性低度炎症狀態和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體含 pyrin 結構域蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family，pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎症小體密切相關。 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑可以減輕炎症並有效治療PCOS。 本研究旨在探究SGLT2抑制劑卡格列淨（canagliflozin. CAN）是否透過減弱NLRP3炎症小體的啟用抑制機體炎症狀態以延緩PCOS的發生發展。

方法：在動物實驗中，將3周齡的C57BL/6J雌性小鼠隨機分為正常普食對照組、高脂飲食組、PCOS模型高脂飲食組，PCOS模型組透過皮下注射脫氫表雄酮60mg/kg建立肥胖型PCOS小鼠模型，正常對照組和高脂飲食組採用連續21天皮下注射玉米油。隨後，將PCOS小鼠隨機分為PCOS組和PCOS+CAN組，正常普食對照組、高脂飲食組、PCOS組每日灌胃給予0.5%羧甲基纖維素鈉（載體），PCOS+CAN組每日灌胃給予25mg/kg/天CAN治療21天。在細胞水平，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）在小鼠原代卵巢顆粒細胞中誘導NLRP3炎症小體啟用並使用CAN干預，檢測下游相關炎症因子的表達水平。

結果：CAN治療後，PCOS小鼠不規律的發情週期和卵巢多囊樣改變（黃體較少，閉鎖卵泡較多）得到改善，與PCOS組相比，PCOS+CAN組小鼠的血清總睪酮、糖代謝、胰島素水平和甘油三酯水平有所改善。PCOS+CAN組小鼠卵巢組織中NLRP3、ASC、Caspase-1、gasdermin D-N端片段、下游炎症因子IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白水平低於PCOS組。在細胞水平，LPS+ATP誘導的小鼠原代卵巢顆粒細胞炎症導致NLRP3炎症小體的啟用，CAN干預可以抑制NLRP3炎症小體並緩解炎症。

結論：以上結果表明，卡格列淨透過抑制NLRP3炎症小體的啟用來改善PCOS的生殖和代謝特性，並緩解炎症。

關鍵詞：SGLT2抑制劑，Nod樣受體蛋白3，PCOS

研究二：

▌Exploring Polycystic Ovary Syndrome and Leucine—A Bidirectional Mendelian Randomization Study

一項關於多囊卵巢綜合徵和亮氨酸的雙向孟德爾隨機化研究

▌蔡美麗、盧佳毅、迪麗清娜·迪力木拉提、張雨沁、陳海冰、曲伸、嶽朝豔、張曼娜

圖3 張雨沁

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背景：PCOS具有一定的遺傳傾向。多項觀察性研究報道PCOS人群的氨基酸代謝譜發生顯著變化，但兩者因果關係尚不清楚。本研究旨在透過雙向孟德爾隨機化研究（MR）闡明PCOS風險增加和亮氨酸的因果關係。

方法：本研究利用來自歐洲血統的全基因組關聯研究（GWAS）資料，涵蓋了1400個血液代謝物，進行了一項雙樣本MR研究，以評估PCOS風險增加與亮氨酸之間的因果關係。本研究利用逆方差加權模型（IVW）、加權中位數估計模型（WME）、加權基於模型的方法（WM）和MR-Egger迴歸模型（MER）四個模型評估因果關聯。此外，透過離群值敏感性測試、MR-PRESSO和Cochran的Q檢驗評估了IVs的異質性和多向性。

結果：本研究發現12種代謝物顯示與PCOS風險增加具有顯著相關性，其中包含8種危險因素和3種保護性因素，主要涉及氨基酸代謝和雄激素合成代謝途徑。3種保護性代謝物包括亮氨酸、羥色氨酸和異戊二醯基肉鹼。IVW方法分析結果顯示了PCOS風險增加與亮氨酸水平之間呈顯著負相關（OR<0.001，95%CI：0.000-0.295，P=0.018）。此外，MR-Egger迴歸截距或MR-PRESSO全域性檢驗（MR-Egger intercept=0.124，Global test P=0.637）顯示結果無明顯異質性和多向性。

結論：本研究透過雙向孟德爾隨機化分析強調了亮氨酸與PCOS風險增加之間存在顯著負相關。此外，差異性代謝產物和代謝途徑可作為PCOS臨床篩查和預防的生物標誌物，同時協助PCOS疾病發生機制的探索。然而，本研究結果仍需多中心臨床研究進行進一步的驗證和全面理解。

關鍵詞：亮氨酸；氨基酸；孟德爾隨機化；PCOS；血液代謝

研究三：

▌Efficacy of digital intervention versus metformin for women with polycystic ovary syndrome: A randomized clinical trial

數字干預和二甲雙胍治療多囊卵巢綜合徵患者的有效性研究：一項隨機臨床試驗

▌迪麗清娜·迪力木拉提、蔡美麗、張雨沁、盧佳毅、張曼娜、曲伸

圖4 迪麗清娜·迪力木拉提

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目的：評價數字干預和二甲雙胍治療胰島素抵抗（IR）型PCOS患者的有效性。

方法：80例伴有IR的PCOS女性被隨機分為數字干預組（n=40）和二甲雙胍組（n=40）進行為期12周治療。主要研究終點是胰島素抵抗穩態模型（HOMA-IR）的變化。次要研究終點包括人體測量學引數、月經頻率、性激素水平、代謝指標、體脂分佈，以及飲食、運動、睡眠、焦慮和抑鬱的問卷。

結果：共有72名參與者完成隨訪（90%的隨訪率），其中數字干預組35人，二甲雙胍組37人。數字干預組治療12周後HOMA-IR明顯改善，但兩組間無統計學差異。數字干預和二甲雙胍均能顯著改善月經、降低體重、總脂肪量。此外，與二甲雙胍相比，數字干預在改善腰圍（WC）、腰臀比（WHR）、總脂肪量和硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）方面具有顯著優勢。在安全性方面，數字干預組和二甲雙胍組的主要不良事件分別是飢餓感（5%）和胃腸道不良事件（30%）。

結論：我們的研究表明數字干預是治療PCOS的一種有效方式，其治療療效與二甲雙胍相當，並且沒有藥物相關的副作用，能夠使患者更容易且更有效地堅持健康的生活方式。

專家點評：

全世界約有10%-13%的育齡婦女患有PCOS。由於環境和生活方式的變化，PCOS在全球範圍內的患病率正在增加。PCOS的一線治療方式是生活方式干預。然而，單純生活方式干預的依從性和可持續性較差。在這項研究中，研究者團隊設計並開發了一款微信小程式，包含24個影片，其內容包括PCOS的發病機制，哪些生活方式可以改善PCOS相關的症狀，以及如何保持這些生活方式。同時，患者需要在干預期間記錄自己的體重、運動、睡眠時間、月經、冥想時間以實現自我監督。

本研究表明基於微信小程式的數字干預顯著提高了PCOS患者代謝和生殖方面指標。雖然基於微信的數字干預組在降低HOMA-IR水平方面與二甲雙胍組沒有統計學差異，但數字干預組在降低腰圍、腰臀比、總脂肪量和DHEAS方面更有效。在安全性方面，數字干預組的主要不良事件發生率低於二甲雙胍組。透過12周的隨機對照試驗，該研究首次證明了基於微信的數字干預改善PCOS的有效性和安全性。

骨質疏鬆症領域

研究四：

▌Development of a New Index Based on 24-Hour Urinary Creatinine to Predict Improvement of Lumbar Spine BMD after One Year of Zoledronic Acid Treatment for Osteoporosis

基於24小時尿肌酐建立一個新指標以預測骨質疏鬆症患者接受唑來膦酸治療一年後腰椎骨密度的改善

▌曾將萍、景雨潔、李楠楠、盛輝

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目的：肌肉和骨骼之間存在相互作用，但肌肉在骨質疏鬆治療中的作用尚不明確。 本研究旨在研究24小時尿肌酐（24h Ucr）與唑來膦酸（ZOL）治療後腰椎骨密度（BMD）變化的相關性，並建立有效的BMD改善預測模型。

方法：本橫截面研究納入169例接受ZOL治療（每年1次，每次5mg）的原發性骨質疏鬆症患者。在基線和ZOL治療1年後測量骨密度。以BMD增加的百分比大於最小BMD變化（2.78%）定義為BMD改善。

結果：基線24h Ucr與ZOL治療後1年腰椎BMD變化呈負相關（r=-0.208，p = 0.007）。校正性別、年齡、身高、體重、糖尿病、基線腰椎BMD和血清肌酐後，24h Ucr是ZOL治療1年後腰椎BMD改善的獨立預測因子（OR 0.580，95%CI 0.456-0.738，p<0.001）。使用二元logistic迴歸分析向後選擇法構建預測模型，得到logit（P）=-1.321+1.864×性別（女=1，男=2）+9.8×身高（m）-1.038×2型糖尿病（是=1，否=0）-0.582×24h Ucr（mmol/d）+0.061×肌酐（umol/L）-16.958×基線腰椎BMD（g/cm2），預測腰椎BMD改善的曲線下面積（AUC）為0.871。以P=0.739為截斷值，特異度為89.3%，敏感度為73.5%。最終的預測模型使用bootstrap重抽樣檢驗進行內部驗證，AUC樂觀度為-0.001（95% CI -0.005 - 0.003）。

結論：24h Ucr與ZOL治療1年後的腰椎BMD變化呈負相關，指標P對ZOL治療後1年後的腰椎BMD改善具有良好預測價值。

2型糖尿病領域

研究五：

▌Retinol-Binding Protein 4，an Adipokine Provoking Pancreatic Beta-Cell Apoptosis in Type 2 Diabetes

視黃醇結合蛋白4，一種脂肪因子，可誘發2型糖尿病患者胰腺β細胞凋亡

▌毛王佳、閆姍、高媛、卜樂、程曉芸、曲伸

圖5 毛王佳

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目的：胰腺β細胞凋亡在2型糖尿病的進展中起著決定性的作用，遊離視黃醇結合蛋白4（apo-RBP4）是2型糖尿病中一種重要的脂肪因子，已被證實可能參與胰島素抵抗和2型糖尿病的發病機制，但其誘導胰島β細胞凋亡的機制尚不清楚。 本研究旨在揭示apo-RBP4在促進胰腺β細胞凋亡中的作用，為深入瞭解apo-RBP4的促糖尿病作用提供了新的視角。

方法：1、用不同濃度的RBP4刺激MIN6細胞；2、篩選RBP4高親和力受體和受體最佳siRNA；3、沉默或過表達受體STRA6之後，觀察對胰島β細胞MIN6功能影響；4、敲除或過表達受體STRA6之後，apo-RBP4處理對胰島β細胞MIN6功能影響；5、在高血糖小鼠中尾靜脈注射過表達和沉默apo-RBP4 AAV，檢測小鼠胰腺β細胞的凋亡指標；免疫熒光共定位胰腺β細胞與apo-RBP4、胰腺β細胞與Caspase3。

結果：1、RBP4能抑制MIN細胞的增殖、促進凋亡，並且呈現濃度依賴性；2、STRA6與RBP4結合的親和力最高，siRNA3對STRA6的干擾效果最佳；3、STRA6過表達處理後48小時發現其抑制MIN6細胞的增殖；促進胰島MIN6細胞的凋亡；4、apo-RBP4是透過與STRA6結合後發揮促MIN6細胞凋亡和抑制作用；5、糖尿病小鼠過表達apo-RBP4後胰腺β細胞BAX和Caspase3等凋亡指標明顯增高，而沉默apo-RBP4的小鼠則相反。

結論：apo-RBP4促進胰腺β細胞凋亡而不是RBP4；apo-RBP4是透過與STRA6結合發揮促胰腺β細胞凋亡抑增殖作用。

超重/肥胖和高尿酸血癥

研究六：

▌Efficacy and safety of orlistat in people with overweight/obesity and hyperuricemia：results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial

奧利司他對超重/肥胖和高尿酸血癥患者的療效和安全性:一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

▌劉爽 陳海冰 曲伸

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背景：肥胖與血清尿酸（SUA）水平升高和頻繁痛風發作有關。 減重可以降低SUA水平和痛風發作。 奧利司他對超重/肥胖合併高尿酸血癥（HUA）患者的SUA水平和痛風發作的影響尚未得到廣泛研究。 本研究調查了奧利司他與安慰劑相比，對超重/肥胖合併HUA患者的SUA水平和痛風發作的影響。

方法：將72例超重/肥胖合併HUA的患者隨機分為安慰劑組（35例，48.6%）和奧利司他組（37例，51.4%），試驗期12周。主要研究終點是體重、SUA水平和痛風發作的相對變化。

結果：奧利司他與較低的痛風發作患者比例相關（log-rank P=0.023，風險比=0.31，95%CI 0.11-0.85）。兩組間SUA水平差異無統計學意義。奧利司他組平均減重2.85kg，安慰劑組平均減重0.76kg。奧利司他組體重減輕量顯著大於對照組（P<0.05）。

結論：本研究首次證明了奧利司他對超重/肥胖合併HUA患者的SUA水平無顯著影響。強調了奧利司他作為一種輔助治療在HUA患者減重期間預防痛風發作的潛力。

專家簡介

曲伸 教授

主任醫師 博士生導師
上海市領軍人才，上海市醫學領軍人才，浦江人才
中華醫學會內分泌學會，中華醫學會糖尿病預防控制委員會常委
中華醫學會內分泌學會脂肪肝及代謝學組組長
中國醫師協會全國委員， 上海市內分泌醫師協會副會長
上海市甲狀腺疾病研究中心執行主任
同濟大學、南京醫科大學 教授 博士生導師
同濟大學附屬第十人民醫院甲狀腺中心主任 內分泌代謝中心教授
同濟大學醫學院甲狀腺疾病研究所所長
同濟大學醫學院肥胖症研究所所長
SinoUnited Clinic 內分泌代謝甲狀腺中心主任
《中華內分泌代謝雜誌》《國際內分泌代謝雜誌》編委
近五年團隊承擔各類基金30餘項（國自然23項） 發表SCI文章200餘篇，主、參編專著10餘部，牽頭編寫了《基於臨床的肥胖多學科診療共識》。第一完成人獲教育部自然科學二等獎中華醫學科技三等獎等6項。
主要研究方向：肥胖甲狀腺疾病的鑑別診斷

張曼娜 教授

同濟大學附屬第十人民醫院副主任醫師，碩士研究生導師，上海市揚帆人才。

現擔任中華醫學會糖尿病學會分會第九屆委員會糖尿病與相關內分泌疾病學組祕書
中國醫師學會青春期醫學專業委員會內分泌學組委員
中華醫學會內分泌分會性腺學組委員
中華醫學會內分泌分會糖尿病與相關內分泌病學組委員
上海市醫學會第八屆糖尿病分會青年委員會副主委
上海市性腺委員會青年委員
已在國內外重要期刊發表學術論文30餘篇，其中以第一作者或通訊作者發表SCI收錄論文20餘篇。副主編參編著作2部。
先後主持或參與國家、省部級科研課題10餘項，包括主持國家自然科學基金青年基金、國家自然科學基金重大研究計劃培育專案、上海市科委揚帆人才計劃等，並作為主要學術骨幹參與科技部973、國家自然科學基金重大計劃重點專案等重大專案
2016年入選上海市揚帆人才
2018年入選同濟大學附屬第十人民醫院浦江人才培育計劃
榮獲2019-2020度哈佛醫學院全球臨床研究學者專業證書
臨床上擅長診治多囊卵巢綜合症，下丘腦-垂體疾病，性發育遲緩，年輕糖尿病等內分泌系統疾病

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責任編輯｜馮梓瑩

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