百鍊成金！走出Ⅲ期研究，新型MRA真實世界表現如何？

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直面真實世界，新型MRA依然不負眾望！

2型糖尿病（T2DM）及慢性腎臟病（CKD）已成為全球性的公共衛生問題[1]。傳統甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）螺內酯由於存在性類固酮受體交叉反應性及高鉀血癥的風險，未在CKD領域進行深入探索[2]。而新型非甾體類高選擇性MRA非奈利酮可抑制腎心組織鹽皮質激素受體（MR）過度活化，從而抑制和延緩炎症纖維化及相關損傷進展，起到直接的腎心保護作用，現已成為T2DM相關CKD臨床管理的新手段[2]。

自2022年在我國上市後，非奈利酮在真實世界的應用積累了越來越多的經驗。在近期召開的NKF In China 2024學術會議上，重慶大學附屬中心醫院申兵冰教授、重慶醫科大學附屬第一醫院沈清教授、重慶大學附屬三峽醫院湯躍武教授、重慶市中醫院熊維建教授圍繞非奈利酮在真實世界的臨床應用展開分享，並探討了非奈利酮的適宜人群與使用要點，特邀點評專家四川大學華西醫院付平教授也分享了自己的真知灼見，快來一起看看吧！

無懼真實世界挑戰，非奈利酮心腎獲益再添力證

在此前的臨床試驗資料[3-5]中，非奈利酮明確的腎心獲益和安全性在CKD 1-4期人群中得到了全面的驗證，證實其可顯著降低蛋白尿，有效延緩腎病進展，降低心血管事件風險。

在NKF In China 2024學術會議，與會專家學者重點分享了幾項非奈利酮在真實世界研究中的資料，為非奈利酮的腎心獲益再添力證。

正在進行中的FINE-REAL研究[6]在我國25家醫學中心開展，目前已完成300例患者入組。截至2023年6月13日研究中期，中位隨訪7個月，入組患者多存在大量蛋白尿。其結果證實在真實世界中接受非奈利酮治療的T2DM相關CKD患者，高鉀血癥相關事件發生率較低，研究期間未發生致死性高鉀血癥，也未發生高鉀血癥導致的透析或住院。

非奈利酮治療未合併糖尿病的CKD中國患者的真實世界研究[7]共納入43例非糖尿病的CKD患者。所有患者在現有CKD標準療法基礎上聯合非奈利酮治療，隨訪5個月，每月評估患者24小時蛋白尿（24h UTP）、估算的（eGFR）和血清鉀（sK+）水平。結果顯示，隨訪期間，患者24h UTP顯著降低，中位降低2.76g[四分位間距（IQR）0.2015-2.609，P<0.01]，降低百分比達60.86%（IQR 35.625%-87.062%；）；在整個隨訪期間，未觀察到患者eGFR發生顯著下降；整個隨訪期間，患者sK+水平保持在3.5-5.0mmol/L範圍內，與基線相比只有輕微波動，且沒有患者因高鉀血癥停藥或住院。

另一項非奈利酮治療未合併糖尿病的CKD中國患者的真實世界研究[8]納入非T2DM相關CKD患者16例，接受標準CKD治療+非奈利酮10mg或20mg每日一次（QD）治療3個月。結果顯示，與基線相比，治療1個月後，患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）顯著降低，並在治療後3個月進一步降低，治療後3個月時UACR中位下降200.41mg/g（IQR 84.04-1057.10，P=0.028），下降幅度為44.52%（IQR 31.79%-65.42%）。隨訪3個月期間，未見患者eGFR明顯下降，且與基線相比，患者sK+水平僅有輕微波動，且沒有患者因高鉀血癥停藥或住院。

非奈利酮用於未合併糖尿病的CKD患者的FIND-CKD研究[9]正在進行中，該研究納入超過1500例非糖尿病CKD患者，包括高血壓腎病和（腎臟炎症），探索在指南推薦療法基礎上加用非奈利酮的療效和安全性。研究於2021年9月正式啟動，主要療效終點為eGFR平均變化率，期待研究結果的公佈，為非奈利酮在非糖尿病的CKD患者中的應用提供更多參考。

選對適宜人群，標準劑量長期治療獲益大

臨床上，非奈利酮適用人群廣泛。《非奈利酮在糖尿病合併慢性腎臟病患者中應用的中國專家共識（2023版）》[2]明確指出，對於UACR≥30mg/g的糖尿病合併CKD患者，應儘早使用非奈利酮以降低遠期不良事件進展風險；對於存在糖尿病合併CKD伴動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高風險人群，建議及早使用非奈利酮，以降低心血管不良事件發生風險。

申兵冰教授指出：“在使用非奈利酮時需注意，非奈利酮的起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定。對於血鉀≤5.0mmol/L的患者，當eGFR≥60ml/min/1.73m2時，推薦20mg/d標準劑量；當25ml/min/1.73 m2≤eGFR<60ml/min/1.73m2時，推薦10mg/d起始[2]。”

沈清教授提醒道：“對於起始10mg QD治療的患者，如監測血鉀正常，應上調至20mg QD足劑量使用[10]。這是因為既往研究[11-12]顯示，非奈利酮療效與劑量和治療時間呈顯著相關性，為最大化患者獲益，推薦20mg標準劑量長期治療。”

關注eGFR和血鉀，臨床使用更安心

除了在起始治療時需要監測eGFR和血鉀水平，患者在接受非奈利酮起始治療4周內，也應及時監測eGFR水平與血鉀水平。

考慮到血流動力學因素，非奈利酮的使用可能出現eGFR早期下降，但此後表現為延緩eGFR下降，且具備遠期腎臟獲益[3]。湯躍武教授指出，目前用於糖尿病腎病管理的多數藥物[13-15]均會引起eGFR的下降，但這並不意味著需要降低或停用這類藥物，且不會影響這類藥物的療效[16]。事實上，《改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）2022年臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》明確指出，eGFR早期降低是可逆的，並非停藥指徵，如果治療4周內eGFR較基線下降不超過30%，應繼續使用[17]。

此外，相較於傳統的MRA，非奈利酮半衰期更短，腎心分佈平衡，表現出更低的高鉀血癥發生率[2]。但由於糖尿病合併CKD患者是高鉀血癥的高危人群，因此，患者應用非奈利酮治療時仍應密切關注血鉀水平[2]。熊維建教授表示，臨床上應避免將非奈利酮與升鉀藥物聯用，可透過飲食控制，減少鉀攝入，或者藥物干預，促進排鉀，以避免高鉀血癥的發生[10,18-19]。但鑑於非甾體MRA的心、腎保護作用確切，減量或停用此類藥物可能對患者預後不利，故建議在積極控制血鉀水平的前提下，儘量避免此MRA的減量或停用[19]。

此外，在特殊人群使用方面，非奈利酮可用於輕中度腎/肝功能損害患者，但需注意血鉀監測。非奈利酮在老年T2DM合併CKD患者中應用時無需進行劑量調整。非奈利酮與常見降糖藥物、、抗酸劑等同服也無需調整劑量[10]。

專家點評

四川大學華西醫院付平教授：

在我國，2型糖尿病相關慢性腎病患者的管理是醫療衛生體系面臨的重大挑戰。根據最新的流行病學資料，我國糖尿病患者數量位居全球首位，約50%的2型糖尿病患者合併慢性腎病，這一比例遠高於非亞洲人群。值得關注的是，我國2型糖尿病患者更易合併蛋白尿，且蛋白尿水平更高，腎病進展風險更高，這可能與我國人群的鹽敏感基因背景及高鹽飲食習慣有關[20]。因此，探索新的治療策略以改善我國患者的治療效果顯得尤為迫切。最新的循證支援，為臨床醫生在制定治療方案時提供了重要的參考，也為改善亞洲2型糖尿病相關慢性腎病患者的腎心結局提供了新的思路和選擇。

參考文獻

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[8]L. Zhou，W. Li.Presented at 2023 ASN.
[9]https://www.businesswire.com/news/home/20210920005126/en/Bayer-Extends-Clinical-Development-Program-for-KERENDIA%C2%AE-finerenone-With-Phase-III-Study-to-Investigate-Use-in-Patients-With-Nondiabetic-Chronic-Kidney-Disease.
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[19]《中華內科雜誌》編輯委員會,鹽皮質激素受體拮抗劑臨床應用共識專家組. 中華內科雜誌,2022,61(9):981-999.

[20] 中華腎臟病雜誌, 2023, 39(10): 800-808.

“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”