國產新藥美國FDA獲批，每個資料都經得起審視

（人民日報健康客戶端記者 譚琪欣 劉靜怡）肖申今年59歲了。

二十九年前，還是一名年輕主治醫師的他懷揣著為新藥研發出一份力的夢想，毅然辭掉國內三甲醫院穩定的工作，遠赴大洋彼岸成為了美國食品藥品監督管理局（FDA）新藥審評臨床專家組的一員。二十多年後，他再一次轉變了職業的航向，回國，加入一家中國創新藥企，親身投入到中國醫藥行業越來越高漲的創新熱潮中。

選擇在同一時間段回國的不止肖申一個人。肖申常常開玩笑，他們這一批新藥研發科學家如果十年前回國，可能找不到工作。而如今，中國創新藥行業的發展帶動了新藥臨床研究欣欣向榮，“我們這些老將才有了用武之地。”

站在新藥審評的第一線，肖申見證了突破，也看到了困頓。2019年至今，順利獲得美國FDA批准上市的國產創新藥已有7款；而在掌聲和歡呼的背面，更多的創新藥在出海之路上失去航向：刊載於Nature Reviews Drug Discovery期刊上的一項研究梳理了美國臨床試驗註冊庫的資料發現，2007年1月1日至2023年12月31日期間，177家中國製藥公司在美國進行臨床開發的350個創新藥物中，從Ⅰ期走到FDA批准的成功率僅1.7%。

單抗藥物生產車間裡，工作人員正在除錯裝置。受訪者供圖

敲開美國FDA大門：靠的不僅是“幸運”

一張美國FDA獲批上市的註冊證，無數藥企競相追逐的出海敲門磚，那一紙註冊證背後，是號稱全世界最嚴格的藥品准入體系。剛剛跟FDA打過交手的復巨集漢霖執行董事、執行長朱儁對此深有感觸。

在加入復巨集漢霖之前，朱儁有著跟肖申類似的經歷，二十年職業生涯中，朱儁當過臨床醫生、跨國企業副總裁，有著豐富的新藥臨床試驗設計和執行的經驗，“在海外能做的事基本上做得差不多了，是時候回到國內，做點力所能及的事兒了。”

4月26日，復巨集漢霖官宣其自主研發的抗癌藥物漢曲優在美國獲批上市，用於輔助治療人-2（HER2）過表達的乳腺癌、HER2過表達的轉移性乳腺癌，以及HER2過表達的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌，成為順利登上美洲大陸的第5款國產單抗藥物。

正當業界為之雀躍歡呼之際，朱儁告訴記者，他不願意復巨集漢霖僅僅被視作一個 “幸運兒”。為了這個結果，他們努力了4年，那是不計投入的4年。

儘管已經歷過中國、歐盟等市場監管機構的核查，但面對FDA，復巨集漢霖還是零經驗。自2020年開始，復巨集漢霖藥政註冊、全球產品開發等多個部門組建起“攻堅小組”，負責大洋彼岸一線駐守：與FDA溝通、調整申報策略、更新專案節點、遞交申報資料……經驗在摸爬滾打中滾成巨大的雪球。但2022年底，在漢曲優上市申請遞交的節點前夕，一盆冷水還是潑了下來。

在向FDA遞交申請之前，漢曲優已經順利開展了首個覆蓋89箇中心的國際多中心三期臨床試驗，並已獲得了在中國、歐盟等國家的上市批准，但到了FDA，單就漢曲優究竟是否可以用已有的資料進行申報這一問題，討論了足足兩個月。 朱儁回憶，雖然FDA覺得已有的資料不錯，但說服力還不夠——FDA認為，必須補充美國市場上在售的原研藥物作為頭對頭參照。

搶灘新市場分秒必爭。最後一次Pre-BLA（上市申請預溝通會）後，復巨集漢霖馬不停蹄生產了3 個批次的產品，並新增開展了一項與美國在售原研藥的對比研究，再次證明了漢曲優與美國在售的原研藥品的相似性。就在團隊想要喘一口氣的間隙，他們再一次遭遇了FDA的“突擊審查”。

復巨集漢霖美國藥政註冊團隊負責人嚴皓珩記得清楚，2023年除夕，凌晨，一封來自FDA的郵件躺進了郵箱，35個問題覆蓋了臨床和藥學兩大領域。當時團隊基本都已回家或已在歸途。“根據經驗，FDA一般要求在5-10 天內回覆，回覆必須一語見地。”

召集令即刻發出，天南地北的攻堅組成員在電話會議中相聚。從除夕到大年初六，幾十號人一起討論、斟酌、逐句敲定英語描述。最後那天，會議長達6個小時，彷彿一場馬拉松，漫長到嚴皓珩幾乎不能承受，“逐字逐句核對完所有回覆和資料後，整個人都虛脫了。”

1月30日，FDA規定的最後期限，一封回覆郵件順利發出。嚴皓珩猜測，大概因為材料做得不錯，雙方的信任迅速建立起來。不到兩週，漢曲優的上市申請即獲得受理，這款國產抗癌藥，終於拿到了登陸美洲大陸的號碼牌。

資料決定命運：每一組患者資料都經得起審視

實驗室內，復巨集漢霖的研發團隊正在工作。受訪者供圖

進入上市待審批階段之後，決定一款新藥的命運走向的，是那些“冷冰冰”的資料。

在肖申印象中，未進入電子化的年代，一個創新藥的註冊申請資料就能堆滿一間不到40平米的辦公室。臨床資料採集的合法性、準確性、完整性乃至研究者的資質都會成為關注的物件,如同精密嵌合的榫卯，互相構成佐證藥品“安全有效”的證據：臨床資料真實性是否存疑？對患者的處理是否反映了研究人員的水平，代表了醫學領域的最新進展？當地研究人員水平又是否會導致臨床資料的偏差？一旦這塊“鐵板”產生裂縫，結果就可能變得晦暗。

“每一組看似沒有溫度的資料背後，都是一個活生生的人，一款藥，批與不批，關係著成千上萬患者的命運，如何才能做出最恰當的決定？‘相信科學’是FDA的最高準則，資料是‘科學’最好的代言人。”在FDA擔任新藥審評專家期間，肖申最關心的是藥物的臨床價值。

價值的證明方式，精確到“每一位患者”。臨床入組病人少則兩三百例，多則幾千例。為了保證藥物確實的安全、有效，病人的資料常常是要一頁一頁地去稽核。最後他們要將浩瀚的資料凝練成幾十頁的檔案：寫明問題、意見，使其成為支撐FDA決策的堅實證據。

漢曲優當然也經歷了這個被“嚴格審視”的過程。“FDA在查閱臨床資料之後，一般會隨機抽取2-3個臨床研究中心進行資料核查，但針對漢曲優的臨床中心現場核查數量增至4個。” 最後一個接受核查的中心是國內的哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院，這一站，給每一個參與者都留下了深刻記憶。

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院共入組近200名患者，檢查員隨機詢問，事無鉅細。出乎檢查員意料的是，主導了臨床試驗的醫生對答如流，每一個患者的資料都嚴絲合縫地跟記錄對上了。

“您是怎麼做到對每個患者的情況記憶猶新的？”檢查員問。

“這些臨床受試者都是我的患者，我用心用力關注我的患者，親眼看到了他們從試驗中受益，我就記得住。希望這個產品能帶到美國去，讓你們的患者也一樣獲益。” 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院的臨床醫生如此回覆。

這個瞬間，擊中了檢查員團隊和臨床醫生出身的朱儁——一切為了患者，正是藥企、臨床研究者和監管機構的初心。

藥物生產車間中，工作人員正在培養細胞。受訪者供圖

幾乎在同一時段開展的，還有漢曲優生產現場的許可核查，這一階段由FDA藥學專家組負責，“質量穩定”是這場大考的核心。為了這“臨門一腳”，準備工作提前半年開始。

復巨集漢霖總裁黃瑋回憶，為了儘可能“知己知彼”，復巨集漢霖邀請了一支有FDA實踐檢查經驗的第三方團隊模擬審查過程，一支負責現場核查的專項團隊同時組建起來，負責在繁雜的資料中迅速定位到問題的答案。“五個月內，五輪模擬審查，漢曲優的產品資訊、公司的研發管線等一切可能涉及的內容被分割成不同的專題，最終形成的PPT數量多達1637份。”

2023年7月26日，黃瑋期待又緊張的那一天終於到來，四位FDA的檢查人員抵達復巨集漢霖位於松江的生產基地。8天，企業的生產體系、生產流程、實際操作、倉儲及質量體系都將被嚴格審視。每天都有數百個問題等待解答，問題的細化程度，令他們精確地感知到FDA的要求：每一瓶藥都要像“實驗室”裡生產的那樣，安全、無誤。FDA現場稽核的專家甚至在現場檢查過程中查看了垃圾箱。這並非刁難，黃瑋知道，垃圾箱裡的細節往往能反映出企業生產操作的規範性。

在現場核查的最後一天，黃瑋曾小心翼翼地詢問了FDA主審官對整個檢查流程的評價，高度的讚揚穿透緊繃的氣氛：One of the best（最棒的）, just keep doing what youre doing.Dont change a thing（繼續保持，不要改變任何事情）。

時值上海最燥熱的時節，那個夏天熬過的夜永遠留在了黃瑋的記憶裡。此時，黃瑋知道，漢曲優距離最終獲批上市的距離，已經不遠。

聚焦臨床問題，不是所有的創新藥都有未來

美國FDA官網圖

不是每款新藥，都能走到獲批那一步。在肖申長達20年的新藥審評生涯中，經手的新藥臨床審評數量上千，但走到最後，最終成功獲批的新藥不過十餘個。在他眼裡，這便是創新的宿命，並非所有創新藥都會有未來。

什麼藥物會更受監管方青睞？肖申依據經驗總結了答案：具有更高臨床價值，能夠真正滿足臨床需求的藥物。“FDA對目前市場上已有同類治療藥物的新藥申請會越來越嚴苛，只有後續在安全、有效性方面有差異化的同類產品才會真正得到FDA的青睞；而對於目前可以填補臨床空白的治療藥物，審評標準則會相對寬鬆。”

在遊向大洋彼岸這條路上，讓一些創新藥企聲消煙滅的原因之一，是缺乏對規則的認識。“很多藥企對FDA的審評規則比較陌生，缺乏專業的註冊團隊，沒做好背景調查和充分溝通，造成了不少財政上，時間上的浪費。”肖申遇到過類似的案例：在他離開FDA前的2019年，國內有家藥企在已有了不錯的臨床資料的前提下，僅僅為了拿到FDA一期臨床試驗的批件，又重複開展了多項不必要的動物毒理實驗，浪費了幾百萬經費，申請流程也一再推遲；還有藥企因為沒有按照FDA的要求，花費大量資金和時間設計完成的早期臨床探索試驗並不能完全支援藥物上市所必須開展的後期關鍵臨床試驗，從而導致了財政，時間等方面的重大損失。

難以忽略的鉅額經費，更是新藥開發過程中難以逾越的“高山”。多位受訪人士反饋，一款新藥從臨床開發階段開始到結束（包含三期臨床試驗以及一個關鍵國際多中心三期試驗）往往耗資上億。“腫瘤新藥入組患者數量要求相對較低（200~300人），所需開發資金一般在2億元以內；心血管、糖尿病新藥要求入組的患者數以千計，全程研發經費常常要在5億元以上。許多藥企做到一半，資金燒光，不得不退出。”

2024年4月26日，2時29分，睡夢中的朱儁被床頭手機新訊息的提示音喚醒。那是一則他等候已久的訊息，從美國前線傳回捷報：漢曲優批了。看到資訊的那一刻，朱儁的心開始狂跳——“可以切蛋糕了！”

這幾乎是每個衝擊國際醫藥市場的中國藥企最期待體驗的心情。隨著獲批訊息在業內發酵，朱儁的微信被祝賀填滿。眼下，各個行業協會已經發來邀請，希望他能夠分享應對FDA檢查的經驗。

走出去，這條路註定不會一帆風順，但跟二十年前不同，如今的中國創新藥企們，早已不再是競技場上毛羽未豐的毛頭小子了。