美國卵巢癌發病率趨勢與絕經期激素治療使用模式變化的關係：啟示
美國卵巢癌發病率趨勢與絕經期激素治療使用模式變化的關係
目的
2002 年婦女健康倡議 (WHI) 釋出報告稱，美國絕經期激素療法 (MHT) 使用量急劇下降與乳腺癌發病率下降有關。鑑於 MHT 的使用也與卵巢癌風險增加相關，我們測試了 2002 年之後卵巢癌發病率是否發生變化。
方法
使用北美中央癌症登記協會資料庫（1995年至2008年；N = 171,142例卵巢癌），我們應用標準分析方法和年齡-週期-佇列（APC）模型來估計之前（1995年至2002年）卵巢癌發病率的變化）以及 WHI 報告之後（2003 年至 2008 年）。
結果
在 WHI 宣佈之前，年齡 ≥ 50 歲的女性中，年齡標準化卵巢癌發病率每年下降 0.8%（95% CI，每年 -1.8% 至 -0.5%）；在 WHI 報告發布後，該比率每年下降 2.4%（95% CI，每年 -2.5% 至 -2.2%）。APC 模型證實，在 WHI 報告發布後，經年齡和出生佇列效應調整後，卵巢癌發病率加速下降。這種突然的變化在最有可能使用 MHT 的女性（即 50 至 69 歲的女性、白人女性以及 MHT 處方頻率最高地區的居民）中尤為明顯。子宮內膜樣組織學亞型的變化最大。
結論
2002 年左右 MHT 使用量顯著減少後，卵巢癌發病率加速下降，其中子宮內膜樣癌變化最大。這種強烈的時間關聯，雖然沒有證明激素在卵巢癌發生中的因果作用，但表明未來支援癌症控制工作的分析研究應該闡明激素暴露對卵巢癌亞型的發展和行為的作用。
介紹
卵巢癌是美國最致命的婦科惡性腫瘤，預計 2012 年將導致 22,280 例病例和 15,500 例相關死亡。大多數卵巢癌女性患者均已處於晚期疾病，儘管積極治療，但仍常常致命。因此，基於對腫瘤發病機制的更深入瞭解，開發早期檢測或預防這些腫瘤的改進方法是研究重點。
歷史例項表明，特定激素暴露流行率的突然時間變化與癌症發病率的快速變化之間的聯絡可能有助於深入瞭解癌症的發生。在 20 世紀 70 年代，外源性非對抗性雌激素的使用增加與子宮內膜癌發病率增加之間的相關性為病因關係提供了證據。2002 年，婦女健康倡議 (WHI) 的結果將雌激素加孕激素聯合更年期激素治療 (MHT) 與不良健康影響聯絡起來，隨後 MHT 的使用急劇減少，無論美國的配方或地理區域如何州，隨著乳腺癌發病率的下降，支援這些藥物與乳腺癌之間的聯絡。然而，尚未對卵巢癌發病率進行可比分析。
基於人群的病例對照和前瞻性研究的薈萃分析發現，使用純雌激素 MHT 會使卵巢癌風險增加 22%（風險比為 1.22；95% CI，1.18 至 1.27），並且雌激素加孕激素聯合治療風險增加 10%（風險比，1.10；95% CI，1.04 至 1.16）。自薈萃分析以來，另外三項佇列研究已發表；最大的研究表明聯合使用 MHT 與卵巢癌風險之間存在統計學上顯著的聯絡，而較小的研究則報告了風險增加但不顯著。2002年之前，卵巢癌發病率緩慢下降，但尚不清楚這種趨勢在WHI公佈後是否發生改變。鑑於流行病學證據表明，非對抗性雌激素會增加卵巢癌風險，而最近的證據表明聯合 MHT 也存在類似（儘管較弱）的關聯，我們假設 2002 年 WHI 公告之後，卵巢癌發病率將加速下降。
為了檢驗我們的假設，我們分析了 2002 年中期 WHI 宣佈前後卵巢癌發病率的時間趨勢。鑑於卵巢癌發病率幾十年來一直在下降，我們應用連線點回歸模型並使用年齡-週期-佇列 (APC) 模型來分析時間變化，並根據年齡和出生佇列的相互關聯影響進行調整。具體而言，我們測試了 2002 年之後下降速度是否突然加速。此外，我們還按年齡、種族、組織學亞型以及按 MHT 處方頻率分類的美國地區進行了分層分析。為了獲得此分析所需的統計功效，我們使用了來自大型北美中央癌症登記協會 (NAACCR) 的資料，該協會覆蓋了超過 80% 的美國人口。
討論
我們的分析顯示，多年來 50 歲及以上女性的卵巢癌發病率下降速度在 2002 年左右加速，這與 WHI 研究中與使用 MHT 相關的健康警告相吻合。此外，使用 APC 模型來完善連線點回歸的結果，我們證明 50 歲及以上女性的衰退速度更快，且與年齡和佇列影響無關。WHI 公告後卵巢癌發病率的下降與之前報道的觀察結果相似，即 2002 年 MHT 處方的減少與乳腺癌發病率的下降有關。這兩種激素敏感癌症的發生率在同一時期內突然發生變化，強化了 MHT 的使用與兩種腫瘤發病率下降之間的聯絡，並且與激素對乳腺癌和卵巢癌的發生具有促進作用的觀點是一致的。
APC 期相對風險顯示，最有可能使用 MHT 的女性群體（即 50 至 69 歲的女性、白人女性以及 MHT 處方頻率最高地區的居民）下降最為顯著。我們還觀察到 2002 年左右子宮內膜樣和漿液性組織學亞型發生了統計上顯著的時期變化，其中子宮內膜樣卵巢腫瘤的發病率變化最大。總體而言，對於漿液性腫瘤，時期相對風險表現出獨特的模式，在 2002 年之後略有增加，然後下降。然而，相對風險因組織學亞型而異，這可能與病因異質性有關，激素暴露會影響某些型別的卵巢癌症比其他人多。
我們考慮了減少 MHT 使用的替代方案來解釋 2002 年之後卵巢癌發病率下降的原因，但認為這些可能性較小。為了解釋 2002 年之後卵巢癌發病率突然加速下降的原因，暴露的患病率必須在該時間段內迅速變化。據我們所知，我們不知道任何其他與 MHT 使用類似的時間關係的日曆週期變化（例如篩選）。此外，我們使用 APC 模型來調整潛在的混雜年齡和出生佇列影響，例如與口服避孕藥使用相關的影響。這種下降不太可能是美國卵巢切除術流行率的影響，因為從 2002 年到 2006 年，美國卵巢切除術的實施率有所下降，使更多的女性而不是更少的女性面臨風險。事實上，儘管卵巢切除術可有效降低卵巢癌風險，並且其益處在BRCA1/2突變攜帶者等高危女性中已得到充分證明，但人們普遍缺乏對卵巢切除術對卵巢癌風險的潛在預防作用的認識。過去幾年的減少。對卵巢轉移的認識提高以及對輸卵管原發性腫瘤的更好認識也可能對比率產生適度的影響，但在分析的這些年裡，影響可能很小，並且不會顯示時間、人口和人口特徵。我們確定的區域特異性。這種擔憂與粘液癌最為相關，粘液癌的減少至少部分是由於更好地識別卵巢胃腸道轉移所致。最後，使用選擇性雌激素受體調節劑進行化學預防，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，不太可能解釋觀察到的資料，因為這些藥物尚未被證明可以降低卵巢癌風險並且芳香酶抑制劑的使用是最近才出現的。在我們評估的時間段內，這種做法不會影響卵巢癌的發病率。
該分析的主要優勢包括可獲取來自美國具有代表性的、區域多樣化人群的大量資料點，以及使用 APC 模型來專門估計根據年齡和佇列效應進行調整的時期效應。我們的分析和任何其他描述性分析的一個主要限制是，它只能用於生成有關致癌作用的假設，而不能確定觀察到的發病趨勢的原因。其他限制包括我們無法將個體 MHT 的使用與癌症的發展聯絡起來，以及病理錯誤分類的可能性。另一個限制是我們使用了建模結果（連線點和 APC 分析），但我們對觀察資料和建模資料的發現是一致的，並提供了補充證據。
我們的資料表明，2002 年 WHI 宣佈後 MHT 使用量的下降與卵巢癌發病率的加速下降之間可能存在聯絡，而卵巢癌發病率的加速下降與乳腺癌發病率的下降是平行的。目前尚不清楚卵巢癌發病率是否會在我們的研究期結束後繼續下降，而且我們的描述性研究無法建立外源激素暴露與卵巢癌之間的直接因果關係。儘管如此，我們的結果提供了令人信服的時間證據，證明激素暴露會導致卵巢癌的發生，併為子宮內膜樣癌提供了最明確的建議。事實上，漿液性癌（卵巢癌死亡的主要原因）的發病率變化很大，但幅度比子宮內膜樣腫瘤小得多。儘管有一些大型研究將 MHT 的使用與漿液性癌風險增加聯絡起來，但目前這種關聯似乎尚未建立。因此，我們對漿液性癌的發現不應被過度解釋。
總之，分析研究表明，早期使用口服避孕藥對卵巢癌具有高度保護作用，而 MHT 的使用會增加卵巢癌的風險，有限的資料表明芳香酶抑制劑可能具有治療卵巢癌的價值，所有這些都支援這樣的觀點：激素機制對於某些卵巢癌的病因學很重要。我們基於 171,000 起事件案例的描述性調查結果並非旨在告知女性個體關於 MHT 使用的決定。相反，它們的提出是為了澄清國家模式，並強調需要增加我們對卵巢癌發展中激素機制的瞭解，這最終可能使女效能夠做出基於證據的個人決定，並指導對癌症控制有影響的政策。