王濤教授：HER2陽性晚期乳腺癌治療進展丨乳腺癌北方沙龍年度進展回顧

編者按：乳腺癌北方沙龍年度進展回顧暨2024 CSCO BC指南更新討論會於2024年1月5～6日在北京召開，會上，解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部王濤教授帶來了HER2陽性晚期乳腺癌治療進展的講課，《腫瘤瞭望》特將講課內容進行整理，以饗讀者。

王濤教授首先就當前ASCO指南和2023版CSCO BC指南中HER2陽性晚期乳腺癌的治療推薦簡要進行了介紹，並分別對HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線、二線治療的不同方案按照治療分層進行了闡述，並介紹了相關研究資料。

一線治療之爭——分層：曲（帕）敏感

王濤教授介紹到，HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療已進入雙靶時代，目前有曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的曲帕雙靶方案和曲妥珠單抗聯合吡咯替尼的大小分子聯合雙靶方案可以選擇。CLEOPATRA研究[1]確立了曲帕雙靶一線抗HER2的治療標準地位，PUFFIN研究[2]則進行一步驗證了曲帕雙靶一線治療在中國人群中的獲益。PHILA研究[3]對曲妥珠單抗聯合吡咯替尼（大小分子聯合）一線治療HER2陽性乳腺癌進行了探索，研究者評價的mPFS達24.3個月，獨立委員會評價的mPFS達33.0個月，為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線治療提供了又一可選治療策略。

△CLEOPATRA研究vs PHILA研究（非頭對頭比較，請謹慎進行解讀）

CLEOPATRA研究相關分析顯示，有10%的患者既往曾接受過曲妥珠單抗新輔助或輔助治療，在（新）輔助期間接受過曲妥珠單抗的患者，在PHILA研究中則納入了更多比例的曲妥珠單抗經治患者（15%早期曲妥珠單抗經治患者），更符合當前的臨床實際。

對於HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線治療，當前仍有一些問題需要等待時間來解決：1、曲妥珠單抗是否經治應該作為考量因素嗎？2、曲妥珠單抗聯合吡咯替尼（大小分子聯合）治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS資料未成熟，仍需要繼續進行隨訪；3、大小分子聯合的一線治療方案是否能預防腦轉移發生？期待相關研究結果的公佈能使這些問題的答案越來越明晰。

二線選擇——分層：曲（帕）耐藥

PHENIX研究[4]結果提示，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇治療的HER2陽性轉移性乳腺癌女性患者中，吡咯替尼聯合卡培他濱可延長mPFS 7.0個月（11.1個月vs 4.0個月）；在PHOEBE[5]研究中，與拉帕替尼+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱顯著延長mPFS 5.7個月（mPFS 12.5 vs 6.8個月，單側P＜0.0001），PHENIX研究和PHOEBE研究兩項Ⅲ期臨床研究的優異結果共同奠定了吡咯替尼+卡培他濱成為晚期HER2陽性乳腺癌二線治療的標準方案。

EMILIA研究[6]評估了ADC類藥物T-DM1對比拉帕替尼+卡培他濱在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的效果。結果顯示，相較於拉帕替尼+卡培他濱組，T-DM1組患者的mPFS（9.6個月vs 6.4個月，HR 0.65）和mOS均得到顯著延長（29.9個月vs 25.9個月，HR 0.75）。EMILIA研結果的公佈，奠定了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的標準地位。

DESTINY-Breast 03研究[7]中，T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌患者二線治療中也表現出了令人驚豔的資料，T-DXd組和T-DM1組的中位隨訪時間分別為28.4個月和26.5個月，由BICR確定的T-DXd組和T-DM1組的中位PFS分別為28.8個月（95%CI：22.4～37.9）和6.8個月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.00001）；2022年ASCO大會上[8]，DESTINY-Breast 03研究採用暴露調整發病率（EAIRs）以評價T-DXd和T-DM1治療組的不良事件，結果顯示透過對治療持續時間進行校正，T-DXd組不良事件的發生率相對較少。基於此研究，T-DXd已成為國外指南HER2陽性晚期乳腺癌的標準二線治療方案。目前T-DXd在國內已經獲批上市，可及性大為改善，希望能夠進入醫保，惠及更多患者。

HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移患者的治療及預防

王濤教授介紹到，乳腺癌伴腦轉移患者目前的標準治療以區域性治療為主，包括手術、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRS）等，但是HER2陽性腦轉移患者，藥物治療顯示了明確的療效。

一系列小分子TKI藥物在治療HER2陽性腦轉移患者都顯示優越療效。圖卡替尼是一種高選擇性靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑，HER2CLIMB[9]納入了基線時有和無腦轉移的患者，包括活動性腦轉移患者，評價了在任何治療階段（新輔助治療、輔助治療和/或轉移性）使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療進展後，圖卡替尼對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和卡培他濱治療HER2陽性轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，圖卡替尼組的顱內ORR顯著高於安慰劑組（47.3%vs.20.0%）；圖卡替尼組的中位OS顯著長於安慰劑組（21.6 vs.12.5個月），其中活動性腦轉移患者的OS分別為21.4個月和11.8個月。

TBCRC022是奈拉替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性轉移性乳腺癌的研究[10]，在初治的腦轉移患者中其ORR為49%，中位PFS為5.5個月，中位OS為13.3個月；而針對既往接受過拉帕替尼治療的腦轉移患者，ORR為33%，中位PFS為3.1個月，中位OS為15.1個月。在PERMEATE研究[11]，吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性腦轉移患者的資料顯示，佇列A（未經放療的額患者）患者的顱內ORR為74.6%，放療後進展的患者顱內ORR為42.1%。

大分子藥物，如抗體類藥物在HER2陽性腦轉移治療的療效如何，也有研究進行了探索。PATRICIA是一項標籤開放、單臂Ⅱ期研究[12]，於2015年12月15日至2017年5月18日入組HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移放療後仍然進展患者39例。患者接受帕妥珠單抗（840mg負荷劑量，此後每3周420mg）和高劑量曲妥珠單抗（6mg/kg每週一次）治療，直至CNS或全身疾病進展或出現無法耐受的毒性反應。CNS客觀緩解率僅為11%，療效並不令人滿意，研究也及早終止了。

TUXEDO-1是一項前瞻、開放標籤的單臂Ⅱ期研究，招募了新確診的腦轉移或進展性腦轉移且不需要立即進行區域性治療的HER2陽性乳腺癌患者。T-DXd標準劑量每三週給藥一次，直至疾病進展或出現不可接受的不良反應或患者決定退出臨床研究。2022年ESMO大會公佈的研究結果顯示[13]，中位隨訪12個月時，中位PFS為14個月，73.3%腦轉移患者獲得了ORR。DEBBRAH研究旨在評價T-DXd在伴腦轉移和/或軟腦膜癌（LMC）的HER2陽性和HER2低表達晚期乳腺癌患者的療效和安全性[14]，2021年SABCS大會上初步公佈的佇列C的研究結果顯示，腦轉移患者ORR為44.4%。

2023年ESMO大會上，DB-01、DB-02和DB-03研究的彙總分析資料公佈[15]，研究結果顯示，在經治/穩定性和未經治/活動性腦轉移患者中，T-DXd的IC-ORR始終優於對照組，未經治療/活動性腦轉移患者的中位DoR延長趨勢最為明顯。與對照組相比，T-DXd顯示出CNS-PFS延長的趨勢，未經治/活動性腦轉移患者具有明顯的延長趨勢。這項大樣本量的彙總分析再次正式了大分子ADC藥物T-Dxd在治療HER2陽性腦轉移患者的優越療效。

HER2CLIMB-02研究[16]2023年SABCS大會上最新公佈的結果顯示：圖卡替尼+T-DM1治療HER2陽性腦轉移患者，顯著延長PFS，且有良好的安全性。研究為HER2陽性腦轉移患者治療提供了新的聯合方式，即ADC類藥物聯合小分子TKI藥物，但該項研究目前還沒有OS的資料，我們拭目以待。

HER2陽性晚期乳腺癌後線治療

NALA研究[17]納入了共621例既往接受過≥2種靶向治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者，評估奈拉替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱的療效性及安全性，結果顯示，奈拉替尼聯合卡培他濱組對比拉帕替尼聯合卡培他濱組在延長PFS方面有較好的表現。

SOPHIA研究[18]對比了FC段改構的曲妥珠單抗——馬吉妥昔單抗（Margetuximab）和曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2治療失敗患者的有效性和安全性。研究結果顯示，與曲妥珠單抗相比馬吉妥昔單抗改善了患者的PFS，並且安全性可接受，馬吉妥昔單抗成為後線治療的又一選擇。

▌新藥

SHR-A1811是一種新研發的抗HER2 ADC，由曲妥珠單抗、一種穩定且可裂解的連線子和一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑有效載荷（SHR9265）組成。該有效載荷是exatecan最佳化衍生物，具有較高的細胞膜滲透性。SHR-A1811的藥物抗體比（DAR）為6，顯示出強大的旁觀者效應和抗腫瘤作用，同時安全性也有所改善。SHR-A1811聯合其他方案在HER2陽性乳腺癌患者中的相關研究正在進行中。

DP303c是一種靶向HER2蛋白具有可裂解的連線子-MMAE載荷（藥抗體比為2.0）的ADC；在體外和體內實驗中，DP303c對比T-DM1在一系列HER2陽性癌細胞和細胞源異種移植模型中表現出相似或更強的抗腫瘤活性，針對乳腺癌患者的關鍵Ⅱ期研究正在進行中。

BL-M07D1是一種HER2抗體-藥物偶聯物，目前，有5項Ⅰ期或Ib/II期臨床研究正在不同癌種的研究正在進行中。

講課最後，王濤教授總結道，隨著抗HER2治療藥物層出不窮，HER2陽性乳腺癌患者的治療方案也在不斷進步，患者的治療選擇也需要愈加精準，更好的排兵佈陣。2024版CSCO BC指南將在上一版指南分層的基礎上增加腦轉移患者分層和治療指南，敬請共同期待！