血糖居高不下，這些因素你想到了嗎？
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探索新策略，共克血糖控制難題
整理：Key
2型糖尿病（T2DM）是由多種因素綜合作用導致的慢性代謝性疾病，可有不同的內在型及複雜的臨床表型。但在實際的臨床診療中，T2DM患者血糖仍控制不佳其機制複雜，究竟有哪些因素影響患者的血糖控制呢？目前臨床上又要哪些新的治療策略？
在近期的“2024年胰島代謝論壇”上，來自清華長庚醫院的肖建中教授就“影響血糖長期達標的因素解析”這一主題進行了深入、專業的解讀。透過肖建中教授的講解，我們可以更清晰地理解T2DM患者血糖控制不佳的內在因素，並掌握糖尿病治療的新策略。
我國糖尿病患病率高，疾病負擔重
據最新資料顯示[1]，2007-2017年間我國糖尿病患病率，尤其是已確診的患病率顯著增加。具體來說，糖尿病總體患病率從2007年的9.7%增加至11.7%，已確診的患病率從3.8%增加至6.3%。在此期間，儘管人們對糖尿病的知曉率有所提高，但在已確診的糖尿病患者中，僅21.4%的患者實現所有危險因素控制達標。
糖尿病本身並不可怕，可怕的是糖尿病的併發症。一項研究發現[2]，與0-1年早期暴露期的糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.5％相比，HbA1c≥6.5％可能會增加微血管和大血管事件風險；HbA1c≥7.0％會增加死亡風險。這一研究表明，早期血糖控制不佳，可能會增加糖尿病併發症和死亡風險（圖1）。
圖1 糖化血紅蛋白與微血管事件、大血管事件、死亡風險的相關性[2]
血糖為何控制不佳？
肖建中教授指出，儘管最近人們關注T2DM患者的個體化治療目標，但指南尚未充分轉化為臨床實踐。
臨床實踐中所推崇的糖尿病的“ABC”標準，A是指HbA1c，它顯示了患者最近3個月的血糖水平。B是指血壓（BP，Blood Pressure）。控制血壓同樣重要，可以預防心臟病、腎病等併發症。C是指膽固醇（LDL-C）。LDL-C積累會堵塞血管，有可能導致心臟病發作或中風，因此控制好膽固醇，也可減少併發症。
上述三大指標的目標值會根據糖尿病的嚴重程度、結合患者的年齡，以及合併疾病來設定，大部分T2DM患者的目標是：A（HbA1c）<7%；B（BP）<130/80mmHg；C（LDL-C）未合併動脈粥樣硬化性心血管疾病者<1.8mmol/L，合併動脈粥樣硬化性心血管疾病者<2.6mmol/L。
但在中國大規模T2DM患者中，糖尿病指南推薦的目標實現情況尚不清楚，這給糖尿病相關併發症的預防帶來了相當大的挑戰。
因此，肖建中教授團隊對2016年3月至2023年1月就診於瑞京糖尿病連鎖醫院的糖尿病患者進行了回顧性隨訪研究，共納入了31,518名T2DM患者。結果顯示，T2DM患者關於指南三項指標的實現情況並不令人滿意，不同城市的T2DM患者在實現關鍵指導目標方面存在顯著差異（圖2）。
圖2 不地域基線時實現指南目標（來源：講者PPT）
隨後對18,440名患者的隨訪子集的進一步分析顯示，ABC綜合目標的實現率從4.5%提高到8.4%（圖3）。糖尿病病程長、存在微血管和大血管併發症以及超重或肥胖是與長期糖尿病護理中實現複合ABC目標的重要決定因素。定期鍛鍊成為與實現ABC目標相關的保護因素。磺脲類（SU）、胰島素的使用與HbA1c達標成負相關，而二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）的使用與HbA1c達標成正相關。
此外，本研究還發現：
（1）糖尿病病程長，C肽水平低，空腹血糖及HbA1c高、注射多種胰島素與長期血糖控制不佳有關，提示胰島功能的作用在糖尿病長期血糖控制的重要性；
（2）高的腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）水平與長期控制不佳有關，提示胰島素抵抗的作用在糖尿病長期血糖控制的重要性；
（3）較低的教育水平、無醫保覆蓋與血糖長期控制不佳有關，提示社會經濟因素在糖尿病長期血糖控制的重要性。
圖3 隨訪亞組的指南目標實現情況（來源：講者PPT）
從作用機制到循證醫學證據，
2型糖尿病血糖管理新探索
胰高糖素樣肽-1受體（GLP-1R）廣泛分佈於胰島細胞、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統、肝臟、脂肪細胞和骨骼肌等。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）屬於腸促胰素類藥物，透過啟用GLP-1R以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發揮降糖作用[3]，並可增加飽腹感、減少攝食、降低體質量。此外，GLP-1RA還表現出增加受損心肌細胞存活率和活力、改善內皮細胞功能紊亂、增強心輸出量等作用。
另有研究中證實，GLP-1RA可保護腎臟、促進學習記憶、調節血脂代謝[4]。SUSTAIN China研究結果顯示[5]，GLP-1RA司美格魯肽可使T2DM患者HbA1c顯著降低，最高降幅達1.8％，HbA1c達標率（＜7%）高達86.1％；同時能夠顯著降低空腹血糖及平均7點自我血糖監測值，且不增加低血糖事件風險。該研究證實了該藥在中國T2DM患者中的療效及安全性（圖4）。
圖4 SUSTAIN China研究結果[5]
除降糖作用外，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）還可降低T2DM患者的心血管事件風險。其主要的作用機制是促進血液當中過多的糖分往尿中排洩，同時抑制腎小管對於糖的重吸收，透過增加尿糖降低血糖的效果，對於T2DM患者的血糖有明顯的下降作用，長期使用還可以增加熱量的排洩。比如達格列淨每天平均排75g糖，恩格列淨每天平均排100g糖，長期使用對於糖尿病患者有減重、降低血壓、滲透性利尿的作用。
EMPA-REG OUTCOME試驗、CANVAS研究+CANVAS-R研究、DAPA-HF試驗、EMPEROR-Reduced試驗、EMPEROR-Preserved試驗等多項臨床試驗均顯示，在患和未患T2DM的患者中，使用SGLT2i後其心血管獲益情況相似，這表明SGLT2i的心血管益處並不依賴於其降糖特性。
“說到糖尿病的治療，我們首先會想到控制飲食、加強運動和降糖藥物，但這些對於患有肥胖的T2DM患者來說有時療效不佳，因此對這種‘頑固’的患者，我們有必要另闢蹊徑，外科手術可能是首選”，肖建中教授談到。代謝手術，是以外科手術的方式幫助部分肥胖的糖尿病患者減輕體重、改善代謝、減輕胰島素抵抗以控制血糖。
多項研究證實，減重手術在逆轉T2DM、降低T2DM發病及其併發症發生風險方面的效果顯著優於藥物治療。一項瑞典前瞻性佇列研究結果顯示[6]，第15年時減重手術組的糖尿病發病率為每6.8人/1000人一年，對照組為28.4人/1000人一年，相對風險降低了78%。在降低T2DM併發症風險方面，10年長期隨訪研究顯示，減重手術組的T2DM大血管和微血管併發症的發生風險顯著低於藥物治療組（5.0% vs 72.2%）。
小結
最後，肖建中教授總結到，我國糖尿病血糖控制率低，綜合達標率更低。傳統藥物和胰島素治療不能增加血糖控制達標率，改善胰島素敏感性對長期達標有利。新型降糖藥物可獨立於降血糖作用而發揮心腎保護，給糖尿病患者帶來新希望。同時，代謝手術也可以在某種程度上減輕體重，同時緩解糖尿病進展。未來我們有必要在T2DM患者的個體化治療中將這些新型治療策略應用其中，從而更好地對患者進行臨床管理。
問一問：運動後血糖升高，這是什麼原因？
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參考文獻
[1]. Jin C, Lai Y, Li Y, et al. Changes in the prevalence of diabetes and control of risk factors for diabetes among Chinese adults from 2007 to 2017: An analysis of repeated national cross-sectional surveys. J Diabetes. 2024 Feb;16(2):e13492.
[2]. Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426.
[3]. 《基層應用胰高糖素樣肽-1受體激動劑治療2型糖尿病的指導建議》專家組. 基層應用胰高糖素樣肽-1受體激動劑治療2型糖尿病的指導建議[J]. 中國實用內科雜誌,2023,43(1):32-38.
[4]. 曾英彤,王妍,張巨集亮.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）臨床應用醫藥專家共識[J/OL].今日藥學,1-38[2024-06-12].http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1650.R.20230421.0935.004.html.
[5]. Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414.
[6]. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA. 2014 Jun 11;311(22):2297-304.
責任編輯：馮梓瑩
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