2024 ASCO｜宋玉華教授：DB03研究長期生存新突破，為HER2陽性晚期乳腺癌帶來治癒曙光
*僅供醫學專業人士閱讀參考
解讀2024 ASCO HER2陽性晚期最新研究進展。
2024年美國臨床學會（ASCO）年會於當地時間5月31日-6月4日在美國芝加哥盛大召開。HER2陽性乳腺癌臨床佔比約為20%，既往抗HER2靶向治療不斷改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預後，ADC藥物的出現為這類患者提供了一種創新的治療方法。德曲妥珠單抗（T-DXd）作為近年來備受矚目的新型ADC藥物更是重塑了HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局。在今年ASCO年會上公佈了DESTINY-Breast03研究（DB03）的最新生存結果（摘要號：1025）、DB01、02、03研究中患者的最佳確認緩解彙總分析結果（摘要號：1023）以及DB07研究劑量擴充套件中期分析結果（摘要號：1009）[1-3]，這些最新研究進展進一步驗證了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌治療中的強勁實力，有望為更多HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來治癒希望。值此之際，醫學界腫瘤頻道特邀青島大學附屬醫院宋玉華教授深入解讀相關研究並發表真知灼見，以為臨床制定更優質的HER2陽性晚期乳腺癌診療策略提供重要參考。
01
隨著抗HER2靶向治療藥物的發展，從單克隆抗體到小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），再到ADC藥物，這些藥物不斷改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預後。《CSCO乳腺癌診療指南2024》針對HER2陽性晚期乳腺癌的治療方案進行了更新，能否請您結合指南和臨床實踐談談目前HER2陽性晚期乳腺癌的用藥方案？
宋玉華 教授
青島大學附屬醫院
近年來HER2陽性乳腺癌的治療取得了長足的進步，尤其在HER2陽性晚期乳腺癌領域。在《CSCO乳腺癌診療指南2024》中，對於HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療，曲帕雙靶聯合紫杉類（THP）仍是一線抗HER2治療的標準方案。基於PHILA研究，曲妥珠單抗聯合紫杉類（TH）聯合小分子TKI吡咯替尼方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中顯著優於TH方案[4]。基於此，《CSCO乳腺癌診療指南2024》中延續分層治療策略，針對曲妥珠單抗治療敏感人群，將TH聯合吡咯替尼證據級別由2A調整為1A，THP方案證據級別由1B調整為1A[5]。
對於曲妥珠單抗治療失敗人群，基於DB03研究的突破性獲益以及T-DXd在我國可及性的提高，T-DXd取代T-DM1作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的I級推薦方案，且T-DXd的推薦等級由II級調整為I級推薦(1A)[5]。毫無疑問，T-DXd已成為國內外權威指南推薦的HER2陽性晚期乳腺癌二線治療新標準。
總體而言，隨著現有臨床證據的不斷豐富和指南對HER2陽性晚期乳腺癌的一線、二線治療方案的更新，不僅為曲妥珠單抗治療敏感患者提供了新的治療手段，同時夯實了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的標準地位，進一步推動了HER2陽性晚期乳腺癌治療的進步和發展，相信未來的臨床診療將會更加規範和精準，從而為乳腺癌患者帶來更好的療效和生活質量。
圖1. 《CSCO乳腺癌診療指南2024》中HER2陽性晚期乳腺癌解救治療方案
02
DB03研究是首個ADC藥物之間頭對頭對比的III期臨床研究，T-DXd以前所未有的PFS獲益，奠定其抗HER2治療二線標準治療地位，重塑了HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局。此次2024ASCO年會更新的生存資料中T-DXd的mOS長達52.6個月，相比既往二線治療研究資料又是一次新的突破，您如何看待此次DB03研究更新的生存資料及其臨床意義？
宋玉華 教授
青島大學附屬醫院
DB03研究確實非常亮眼，既往公佈資料顯示，T-DXd的mPFS為28.8個月，OS資料雖未成熟，但已顯示出具有臨床意義和統計學意義的改善[6]。本次更新生存資料顯示，截至2023年11月20日，T-DXd二線治療的mOS長達52.6個月，相較於T-DM1的42.7個月延長了近10個月（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94），降低了27%的死亡風險；PFS資料也進一步更新，T-DXd組研究者評估的mPFS相較於T-DM1延長了21.8個月（29.0個月 vs 7.2個月，HR=0.30，95%CI 0.24-0.38），為T-DM1組的4倍[1]，與既往結果保持一致，T-DXd幾乎碾壓式優於T-DM1。此次ASCO年會更新的生存資料再次驗證了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌中卓越的抗HER2二線治療獲益，進一步夯實了T-DXd二線治療優選地位。
圖2. DB03研究更新mPFS和mOS結果
此外，進一步探索性分析研究結束後的後續治療，T-DXd組中有52.1%的患者後續接受T-DM1治療，T-DM1組中有32.3%的患者序貫接受T-DXd治療。經研究者評估T-DXd組的mPFS2（從隨機分組到下一治療進展或死亡的PFS）為45.2個月，T-DM1組為23.1個月（HR=0.53；95%CI 0.41–0.68），表明T-DXd在前線使用能夠獲得更好的PFS2，且T-DXd強大的治療獲益在後續治療中仍然可以延續。對OS的進一步敏感性分析結果顯示，排除T-DM1組中後續交叉使用T-DXd治療的影響後，T-DM1組調整後的mOS為39.8個月（HR=0.66；95%CI 0.51–0.87），降低了34%的死亡風險[7]，表明排除後續交叉治療的影響後，T-DXd組和T-DM1組之間mOS的絕對差異更大，進一步證實了T-DXd治療的療效優勢。
圖3. DB03研究結束後的後續治療探索性分析
圖4. DB03研究對OS的進一步敏感性分析結果
總的來說，這一生存資料更新對於HER2陽性晚期乳腺癌的治療意義重大，因為既往CLEOPATRA研究中THP一線方案的mOS為57.1個月[8]，而T-DXd的二線治療方案，其mOS長達52.6個月，是目前HER2陽性晚期乳腺癌治療領域公佈的最長二線mOS資料，幾乎可以媲美一線治療mOS。因此，如果患者一線接受THP，二線接受T-DXd的用藥方案，那麼患者OS就有望超過70個月，T-DXd為患者帶來了更為可觀的長期生存預期。
03
本次ASCO年會還公佈了DB01、02、03研究中患者的最佳確認緩解彙總分析結果，能否請您解讀這項研究資料？並談談其臨床意義？
宋玉華 教授
青島大學附屬醫院
本次會議公佈了DB01、02、03研究中患者的最佳確認緩解彙總分析結果，雖然入組患者的期別和治療線數存在差異，但結果給了我們很大的啟示。分析發現，基線時ECOG PS評分為0的患者達到CR的比例高於ECOG PS評分為1或2的患者（8.6% vs 10.3% ）; 無內臟疾病患者比有內臟疾病患者達到CR的比例更高（30.1% vs 11.2% ）；轉移性背景下CR患者既往接受的中位治療線數相比PR或SD/PD患者更靠前（中位2線 vs 3線）；CR患者發生腦或骨轉移的比例（4.0%和15.2%）相比PR患者（18.0%和42.8%）和SD/PD患者（19.8%和41.8%）更低。這些結果為T-DXd用藥患者的人群篩選提供了一定的參考，尤其是治療線數方面，可能越往前線使用T-DXd，患者獲得CR的機率會更高。
圖5. DB01、02、03研究最佳緩解彙總分析基線特徵
圖6. DB01、02、03研究最佳緩解彙總分析資料
長期療效分析發現，CR患者治療持續時間更長，對於達到CR、PR和SD/PD的患者，T-DXd治療持續時間分別為27.4（4.5-45.1）個月、14.0（2.1-39.3）個月和6.2（0.7-40.1）個月；CR患者的mPFS（95%CI 37.9-NE）和mOS均未達到（95%CI NE-NE）；PR患者的mPFS為21.8個月（95%CI 18.1-25.0），mOS為40.5個月（95%CI 35.5-NE）；SD/PD患者的mPFS為8.4個月（95%CI 6.6-9.7），mOS為23.6個月（95%CI 20.6-28.1）；CR患者的mPFS和mOS均優於PR或SD/PD患者[2]。這一結果對於研究者、醫生和患者而言均具有重要意義，腫瘤消失將顯著提升患者和醫生的信心，甚至對於達到CR的患者，可考慮暫停治療一段時間，讓患者身心得到恢復，待疾病進展後，再行後續治療。
圖7. DB01、02、03研究最佳緩解彙總分析PFS和OS結果
在安全性方面，達到CR患者的安全性特徵更優，停藥率更低，間質性肺炎（ILD）/非感染性肺炎發生率也更低（8.8% vs 15.1% vs 11.6%）。
圖8. DB01、02、03研究最佳緩解彙總分析安全性結果
DB01、02、03研究最佳緩解彙總分析結果中，T-DXd所展現出的高CR率顛覆了既往HER2陽性晚期乳腺癌無法治癒的傳統觀念，尤其是提早接受T-DXd治療可能實現更高的疾病緩解率，達到類似臨床“治癒”的狀態，這一結果進一步證實T-DXd持續深度的疾病緩解能夠轉化為患者的長期生存獲益，並帶來更好的用藥體驗。
04
HER2陽性晚期乳腺癌治療領域的進展日新月異，能否請您分享下此次ASCO年會中HER2陽性晚期乳腺癌相關更新進展將如何指導臨床用藥實踐？以及未來ADC藥物的探索方向和期待？
宋玉華 教授
青島大學附屬醫院
除了前面提到的資料，今年ASCO年會中公佈的HER2陽性晚期乳腺癌相關研究非常豐富，例如III期EMERALD研究旨在探索曲帕雙靶聯合艾立布林對比目前的THP標準方案用於HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療效果，結果顯示曲帕雙靶聯合艾立布林的mPFS達到非劣效性終點（14.0個月 vs 12.9個月）[9]，這也給未來提供了新的治療思路，在臨床實踐中，我們也希望有更多的治療方案供醫生和患者選擇，可以針對不同病患，個性化定製合適的治療方案。
另外，本次ASCO年會中還公佈了DB07研究劑量擴充套件中期分析結果，DB07是一項多中心、開放標籤、多佇列的Ib/II期研究，旨在探索T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。研究的主要終點為安全性和耐受性，關鍵次要終點包括研究者根據RECIST 1.1評估的客觀緩解率（ORR）和PFS。結果顯示，T-DXd和T-DXd聯合帕妥珠單抗的ORR分別為76.0%和84.0%，12個月的PFS率分別為80.8%和89.4%[3]，聯合治療組的絕對獲益優勢並未如預期那樣明顯。然而，該研究主要目的旨在驗證其安全性和療效的探索性分析，加之樣本量有限，研究結果已證實T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性和耐受性，也讓我們看到了聯合治療的獲益趨勢，已達到了研究目的。
圖9. DB07研究設計
同時，我們期待III期DB09研究結果的公佈。DB09研究旨在探索T-DXd±帕妥珠單抗對比THP標準一線治療的療效和安全性，若該研究證實T-DXd±帕妥珠單抗的治療獲益優於THP，有望進一步革新HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局，為更多患者帶來治癒希望。也期待DB09研究能帶來陽性結果，大家拭目以待。
隨著越來越多的研究資料披露，T-DXd有望能夠從後線推向一線，或將成為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線標準治療選擇。同時，T-DXd在國內的藥物可及性極大程度提高，期待T-DXd能夠早日進入醫保，為HER2陽性晚期乳腺癌患者群體帶來更多希望和更廣闊的生存前景。
此外，針對ADC藥物的研究探索仍在持續不斷進行中，涵蓋新型ADC藥物的前線治療、治療進展後的用藥策略、新型靶點的發掘以及聯合用藥策略等。尤其是將來如果新型ADC藥物用於一線治療，治療進展後如何作出合理用藥決策顯得尤為重要。同時，其他新靶點ADC藥物亦可作為治療選擇，目前相關臨床研究也正在積極開展中。未來有望看到雙靶點ADC或ADC聯合治療（如聯合TKI、免疫治療、抗血管生成治療等）方案的出現，期待相關研究結果的釋出，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇，為臨床實踐提供有力支援。
專家簡介
宋玉華 教授
醫學博士 主任醫師 碩士生導師
青島大學附屬醫院乳腺中心副主任 乳腺腫瘤科主任
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常務委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO)乳腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年委員會委員
北京乳腺病防治學會國際醫療與合作專業委員會常務委員
山東省抗癌協會乳腺腫瘤專業委員會青年委員會副主任委員
山東省抗癌協會乳腺腫瘤專業委員會常務委員
山東省抗癌協會腫瘤靶向專業委員會常務委員
山東省醫學會乳腺疾病多學科聯合委員會委員
青島市抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
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參考文獻：
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