對話丁培榮教授：NEOCAP研究揭示MSI-H/dMMR結直腸癌新治療路徑

*僅供醫學專業人士閱讀參考

中腫新研究引領結直腸癌新方案

整理：是橘不是桔

微衛星高度不穩定（MSI-H）伴錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌是一種獨特的亞型，其特徵是免疫原性高，對免疫治療敏感。儘管如今新輔助治療已成為區域性晚期結直腸癌的標準治療方案，但傳統治療方案對dMMR患者的臨床獲益仍然有限。

近日，The Lancet Oncology雜誌線上發表了一篇題為“新輔助卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療區域性晚期MSI-H/dMMR結直腸癌的單臂、開放標籤、Ⅱ期臨床研究（NEOCAP研究）”的研究文章，旨在評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療MSI-H/dMMR區域性晚期CRC（LACRC）患者的有效性和安全性。醫學界有幸邀請到文章通訊作者中山大學防治中心丁培榮教授為我們深入解讀研究內容，分享深刻見解。本文特此整理，以饗讀者。

圖1 The Lancet Oncology官網截圖

作為結直腸癌領域深耕多年的臨床專家，能否請您為我們簡單談談，當前MSI-H/dMMR結直腸癌患者的治療現狀如何？傳統的新輔助化療或化放療方案存在哪些侷限性和不足？

丁培榮教授

CRC是全球範圍內最常見的惡性腫瘤之一。 近年來，隨著對CRC分子機制的深入理解，針對不同亞型的精準治療策略不斷湧現。 MSI-H結直腸癌是一種特殊型別的結直腸癌亞型，具有膨脹性生長方式，腫瘤通常表現為體積較大的局灶性病灶（T4M0）。在當前的各大指南推薦中，對於可切除的MSI-H結直腸癌，手術依然是主要的治療手段。只有當腫瘤侵犯周圍臟器（T4b）時，才建議進行新輔助治療。

傳統的新輔助治療方案主要包括放化療。然而，MSI-H結直腸癌與微衛星穩定性（MSS）結直腸癌不同，對傳統化療方案的敏感性較低。例如，在FOxTROT研究中，僅有4.7%的MSI-H結直腸癌患者達到了顯著的病理緩解，而高達73.6%的患者沒有任何病理緩解。儘管MSI-H結直腸癌對放化療顯示出比單純化療更好的敏感性，但放療通常僅用於直腸癌，而直腸癌僅佔MSI-H結直腸癌的一小部分。此外，放化療不僅具有較大的毒性反應，還顯著增加了手術併發症的風險。

近年來，免疫治療藥物在新輔助治療領域的應用展現出廣闊前景，有望在未來得到更為廣泛的應用。儘管目前免疫治療用於結直腸癌的新輔助治療資料尚少，亦存在較多爭議。不過，相關的研究及探索正在蓬勃開展，相較於面臨的困難而言，機遇遠遠大於挑戰。新輔助免疫治療不僅顯著提高了腫瘤的病理緩解率，而且具有更好的耐受性和手術安全性。因此，除針對非T4b的結腸癌仍然推薦直接手術之外，最新的美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南已經開始推薦新輔助免疫治療用於cT4bM0的MSI-H結腸癌和區域性晚期直腸癌（仍保留放化療作為選項）。

綜上所述，儘管傳統的放化療在某些情況下顯示出一定的療效，但由於其毒性反應和手術併發症的增加，新輔助免疫治療正成為MSI-H結直腸癌新輔助治療的優選方案，特別是對於cT4bM0的患者。這一變化反映了對MSI-H結直腸癌生物學特性的更深入理解以及治療策略的不斷最佳化。

我們注意到，II期NEOCAP研究選擇了探索PD-1抑制劑和抗血管生成藥物的組合作為MSI-H/dMMR LACRC新輔助治療策略，能否請您分享一下該研究設計的初衷和考量？

丁培榮教授

得益於我們團隊長期以來在遺傳性腸癌領域，特別是林奇綜合徵方面的深入研究和積累，我們對MSI-H（微衛星不穩定性高）結直腸癌已經有了充分的認識，並深刻了解其新輔助治療的迫切需求。 值得注意的是，25-30%的MSI-H結直腸癌患者同樣是林奇綜合徵患者，這些患者往往容易出現多原發腸癌或第二原發腸癌。對於這類患者，手術意味著可能會損失更多的腸道組織，因此他們有更強的器官保留需求。基於這一背景，我們設計了一項允許結腸癌患者接受等待觀察的新輔助免疫治療研究，以期在保留器官功能的同時，達到有效的腫瘤控制。

此次發表的這項研究設計於2019年，當時尚無關於新輔助免疫治療的研究資料可供參考，因此我們主要借鑑了轉移性結直腸癌（mCRC）中的資料。程式性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑是近年來腫瘤免疫治療領域取得的重大突破，其透過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，啟用抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤生長。此外，受體（VEGFR）抑制劑可透過阻斷VEGFR訊號通路，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長，也是臨床重要靶點治療策略之一。

在MSI-H mCRC中，單藥PD-1抗體的客觀緩解率（ORR）大約在30-40%，而聯合CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）單抗後，ORR可提升至50-60%。為了進一步提高療效，我們設計了聯合治療方案。然而，當時國內尚無獲批上市的CTLA-4單抗可用，然而有報道提示，PD-1單抗聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物能增加MSS腫瘤對PD-1抗體的敏感性，因此我們設想，這種聯合方案在MSI-H腫瘤中或許也能起到協同增效的作用。

為了確保研究設計的科學性和嚴謹性，我們還參考了相關的基礎研究和臨床前資料。這些資料表明，TKI類藥物可以透過多種機制增強免疫治療的效果，包括改善腫瘤微環境、增加腫瘤抗原的暴露以及抑制腫瘤相關的免疫抑制細胞。因此，我們認為這種聯合方案在MSI-H結直腸癌中具有潛在的增效作用，並可能為這類患者提供一種有效且器官保留的治療選擇。

卡瑞利珠單抗是首個獲得FDA批准的抗PD-1抑制劑，在治療晚期MSI-H/dMMR結直腸癌方面取得了顯著的臨床療效。阿帕替尼是一種小分子靶向VEGFR-2的TKI，已在多種腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性。因此，探索卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的新輔助治療模式有可能進一步提高dMMR結直腸癌患者的治療效果。

綜上所述，我們的研究不僅基於對MSI-H結直腸癌生物學特性的深刻理解，同時也結合了最新的免疫治療進展，旨在為MSI-H結直腸癌患者，特別是林奇綜合徵患者，提供更為有效和個性化的治療方案。

在此項研究中，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的組合療法在抗腫瘤活性和安全性方面的表現如何？該研究結果與既往相關探索的結果相比如何？

丁培榮教授

該聯合治療方案展現出極高的抗腫瘤活性。在整體佇列中，完全緩解（CR）率達到73%，其中28例患者（54%）達到臨床完全緩解（cCR）。在cCR患者中，有24例選擇了觀察等待的器官保全策略。中位隨訪時間11.2個月時，這些患者均未出現腫瘤再生長的跡象。這一結果與其他新輔助免疫治療研究的資料相似。例如，在PICC研究中，單藥組的病理完全緩解率（pCR）為65%，而免疫聯合塞來昔布組的pCR率則高達88%。 此外，在NICHE研究中，抗PD-1單抗聯合抗CTLA-4單抗的pCR率達68%。

然而，與單藥新輔助免疫治療或聯合CTLA-4單抗相比，該聯合治療方案的不良反應有所增加。在我們的研究中，3級及以上不良事件的發生率為38%（20/53），具體包括轉氨酶升高6例（11%）、腸梗阻4例（8%）和高血壓4例（8%）等。藥物相關的嚴重不良事件發生率為11%，其中1例患者因免疫相關性肝炎死亡。在免疫治療相關毒性反應（irAEs）方面，20例（38%）患者出現了甲狀腺功能異常，8例（15%）患者出現了腎上腺功能不全。此外，關於卡瑞利珠特有的血管瘤，本研究中有25例（47%）患者發生血管瘤，但絕大多數（24例）為1級，未對患者的生活質量造成顯著影響。

為了進一步評估該聯合治療方案的安全性和有效性，我們還進行了詳細的亞組分析和長期隨訪。結果表明，儘管不良反應較為顯著，但大多數患者能夠透過對症治療和支援性護理有效管理這些不良反應。此外，聯合治療方案在提高腫瘤緩解率和延長無病生存期（DFS）方面表現出顯著優勢。

綜上所述，我們的研究結果表明，PD-1抗體與TKI類藥物的聯合治療方案在MSI-H結直腸癌患者中具有顯著的抗腫瘤活性和可接受的安全性。儘管不良反應較為頻繁，但其高緩解率和器官保全的潛力使其成為一種有前景的新輔助治療策略。這一研究為MSI-H結直腸癌患者，特別是具有器官保留需求的林奇綜合徵患者，提供了新的治療選擇和希望。

您認為NEOCAP研究最重要的意義是什麼？該研究結果可能如何影響MSI-H/dMMR LACRC患者的管理，特別是對於實現臨床完全緩解和保留器官功能方面的價值如何？

丁培榮教授

該研究的最重要意義在於，它表明MSI-H結腸癌患者在接受新輔助免疫治療後，可以採取等待觀察策略。 這為MSI-H結腸癌患者的器官功能保全提供了重要的循證醫學證據，並有望改變這類腫瘤的治療格局。利用免疫治療的高效抗腫瘤活性，患者在不進行立即手術的情況下，仍能獲得良好的腫瘤控制，從而保留更多的器官功能。

傳統上，器官功能儲存的概念主要應用於直腸癌治療，而在結腸癌中，這一理念一直未受到足夠重視。然而，MSI-H結腸癌患者同樣具有強烈的器官功能保全需求。首先，這類腫瘤容易侵犯周圍器官（如T4b期腫瘤），手術可能涉及聯合器官切除，導致較大損傷。其次，25-30%的MSI-H結腸癌患者是林奇綜合徵患者，這類患者常伴有多原發腸癌，手術往往需要切除較多的腸管，嚴重影響腸道功能。此外，手術本身也存在顯著風險。例如，在最新發表的NICHE-2研究中，藥物相關的3-4級不良反應發生率僅為4%，而手術相關的3-4級不良反應發生率卻高達10%。

因此，我們的研究可能對MSI-H區域性晚期結腸癌的治療模式產生深遠影響，因為它傳達了MSI-H結腸癌患者也可以進行等待觀察這一重要資訊。儘管隨訪時間尚不足，但中位隨訪時間為11.2個月時，仍未觀察到復發或轉移的病例。我們在既往的研究中，針對免疫治療後達到cCR的直腸癌患者，也採用了等待觀察策略，並顯示出極佳的長期生存率。因此，我們相信這一策略在結腸癌患者中同樣安全有效。

總而言之，本研究不僅為MSI-H結腸癌患者提供了一種新的治療選擇，還為臨床實踐提供了重要的循證依據。透過新輔助免疫治療，患者有機會在不進行立即手術的情況下，獲得有效的腫瘤控制和器官功能保全。這一發現有望改變MSI-H結腸癌的治療格局，推動個性化和精準治療的發展。

您和團隊下一步將如何進一步探索卡瑞利珠單抗和阿帕替尼在MSI-H/dMMR LACRC中的聯合應用？未來有哪些值得關注的研究方向？

丁培榮教授

在NEOCAP研究期間，我們觀察到越來越多的單藥新輔助免疫治療方案的出現，如PICC和Chen研究。 單從療效資料來看，這些單藥治療方案與雙免疫聯合方案以及我們研究的聯合治療方案相似，甚至在一些小樣本MSI-H直腸癌研究中，單藥PD-1抗體達到了100%的CR率。 因此，對於新輔助治療和晚期治療的策略選擇，可能並不一定需要聯合治療，單藥PD-1抗體或許就能達到相似的療效。 這表明未來的研究方向可能不再是聯合治療方案。

隨著新輔助免疫治療的長期生存獲益逐漸得到證實，該領域的研究重點或將從短期結局轉向長期結局，特別是器官儲存和如何精準篩選患者以避免過度治療。未來的研究將更加註重如何在保證療效的前提下，最大程度地保留患者的器官功能，提高生活質量。

我們很高興在MSI-H結直腸癌新輔助免疫治療的發展道路上，能夠做出一些引領性的工作。我們的研究不僅為MSI-H結直腸癌患者提供了一種新的治療選擇，還為臨床實踐提供了重要的循證依據。透過新輔助免疫治療，患者有機會在不進行立即手術的情況下，獲得有效的腫瘤控制和器官功能保全。

未來，我們將繼續在這一領域持續發力，探索更加精準和個性化的治療方案。我們將致力於透過進一步的研究，最佳化治療策略，確保每位患者都能獲得最佳的治療效果和生活質量。我們相信，透過我們的持續努力，MSI-H結直腸癌患者的治療前景將更加光明。

專家簡介

丁培榮 教授

中山大學腫瘤防治中心結直腸科主任，教授，主任醫師，博士生導師。

廣東省首批傑出青年醫學人才，中山大學臨床醫學科學家，美國外科學院 Fellow（FACS）、美國斯隆凱特琳紀念癌症中心訪問學者。

曾獲美中抗癌協會（US Chinese Anti-Cancer Association，USCACA）和美國國家癌症研究基金會（US National Foundation for Cancer Research，NFCR）聯合頒發的第一屆USCACA-NFCR 青年學者獎（the USCACA-NFCR Scholar Excellence Award，2011）；中華消化外科雜誌主辦的第二屆腹腔鏡結直腸手術大賽全國總決賽冠軍（2015）；第七屆醫學家年會“推動行業前行的力量十大醫學新銳”獎（2022）；美國結直腸外科醫生協會頒發的The Robert W. Beart,Jr., MD Impact Paper of the Year Award（2023年度影響力論文獎，唯一）。

主持國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃專案、中山大學5010專案等多項課題。主要研究方向包括遺傳性結直腸癌分子篩查及其免疫異質性，基於多組學技術的直腸癌新輔助治療敏感性預測及策略最佳化。以通訊作者（含共同）身份在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、J Immunother Cancer、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上發表論文40餘篇。

學術兼職包括遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識、中國直腸癌側方淋巴結轉移診療專家共識（2019版）、直腸癌新輔助治療後等待觀察策略專家共識、結直腸癌肝轉移MDT臨床操作共識專家組成員；中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會副主任委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會副主任委員；廣東省抗癌協會遺傳性腫瘤專業委員會主任委員；廣東省醫學會胃腸外科學分會副主任委員；中國醫師協會結直腸遺傳專委會副主任委員等。

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稽核專家：丁培榮教授 中山大學腫瘤防治中心

責任編輯：Sheep

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