《自然通訊》：徐兵河院士牽頭，乳腺癌HER2-ADC新藥釋出I期研究結果
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新藥研究搶先知道
撰文：蘇旭晗
約20%的患者存在人類表皮生長因子受體-2（HER2）過表達。與HER2陰性病例相比，HER2過表達/擴增的患者往往預後更差、死亡率更高[1]。近年來，HER2靶向治療顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後。
在各類HER2靶向治療中，抗體偶聯藥物（ADC）飛速發展，目前已有恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、德曲妥珠單抗（T-DXd）、維迪西妥單抗（RC48）三種藥物獲批。FS-1502是新一代定點偶聯裂解型ADC藥物，由可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker、曲妥珠單抗生物類似物HLX45-mAb與微管抑制劑甲基澳瑞他汀F（MMAF）組成。臨床前資料顯示，FS-1502具有顯著的HER2靶向性和強大的抗活性[2]。
近期，國際醫學頂刊 Nature communications 雜誌發表了中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士團隊關於FS-1502的一項Ia/Ib期研究結果。本文特此整理研究的精華部分，以供讀者參考。
圖1 研究封面（圖源官網）
研究設計
該研究是一項多中心、開放標籤、單臂、1a/1b期臨床試驗，包括劑量遞增（1a期）和劑量擴充套件（1b期）兩個階段。
1a期試驗旨在評估FS-1502在HER2表達的晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性，主要結局指標為劑量限制性毒性（DLTs）、最大耐受劑量（MTD）和2期推薦劑量（RP2D）。
1b期試驗旨在評估FS-1502用於既往至少接受過2線治療且抗HER2治療失敗的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性，主要結局指標為客觀緩解率（ORR），次要結局指標為疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DoR）和總生存期（OS）。
研究結果
共計150例患者接受FS-1502治療，其中參加1a期、1b期研究的患者分別有85例和65例，中位隨訪時間為5.8個月。患者接受的治療方案及療程見圖2。
圖2 治療方案設計
在整個研究中，患者的中位年齡為52.0歲（範圍27-76歲），大多數患者為女性（n=146，佔97.3%）。其中145例患者（96.7%）被診斷為乳腺癌；2例（1.3%）為肺癌，另外各有1例（0.7%）患者分別為壺腹癌、頜下腺惡性腫瘤和胃癌。在乳腺癌患者中，112例（77.2%）為HER2陽性，32例（22.1%）的腫瘤表達低水平HER2。在非乳腺癌患者中，2例（40%）為HER2 IHC 2+，3例（60%）為HER2 IHC 3+。最常見的轉移部位是淋巴結（60.7%）、肺（54.0%）、骨（42.0%）和肝（42.0%）；11例患者（7.3%）有腦轉移。在所有劑量組中，具有≥3個轉移部位的患者佔59.3%（n=89）。在接受RP2D治療的HER2陽性患者中，幾乎所有患者（99%）都有內臟轉移。
在所有入組患者中，88.7%接受過中位數為3線的既往治療，而在RP2D劑量組中，93.3%的患者接受過≥2線的既往治療。所有HER2陽性乳腺癌患者均接受過抗HER2治療，其中最常見的治療為曲妥珠單抗（n=107，佔95.5%）、吡咯替尼（n=75，佔67.0%）和帕妥珠單抗（n=38，佔33.9%）。少數患者接受過T-DM1治療（n=6，佔5.4%）。截至資料截止日期，共有97例患者（64.7%）停止了治療，主要原因是疾病進展（n=77，佔79.4%）。具體患者基線特徵見表1。
表1 患者基線特徵
安全性和耐受性
150例患者中有146例（97.3%）出現了藥物相關的治療期間不良事件（TEAEs）。最常見的藥物相關TEAE是天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、低鉀血癥和（ALT）升高。
34.0%的患者出現了≥3級的藥物相關TEAE，其中最常見的是低鉀血癥和血小板減少；9.3%的患者報告了與研究藥物相關的嚴重不良事件（SAE），最常見的事件是血小板減少。
30.7%和24.7%的患者因TEAE停藥或減少治療劑量，研究中未觀察到左心室射血分數（LVEF）下降或嚴重的胃腸道不良反應。
此外，55.3%的患者出現了與藥物相關的眼部TEAE，3級藥物相關的眼部TEAE佔比2.7%，其中2例為乾眼症，1例為視力模糊，1例為乾眼綜合徵。但研究者強調，所有眼部TEAE均可逆，使用眼部潤滑劑、區域性抗生素和抗炎劑等措施可恢復到≤1級。
表2 不良事件彙總
抗腫瘤活性
1.0mg/kg Q4W及以上的劑量組均可觀察到客觀緩解；
在RP2D為2.3mg/kg治療的67例HER2陽性乳腺癌患者中，2例（3.0%）完全緩解（CR），34例（50.7%）部分緩解（PR）。
最佳ORR為53.7%（95%CI 41.1%-66.0%），DCR為88.1%（95%CI 77.8%-94.7%），中位PFS為15.5個月（95%CI 4.6個月-未達到），中位DoR和OS未達到。
圖3 基於療效分析集的FS-1502在2.3mg/kg下的抗腫瘤活性（A.治療持續時間B.靶病灶直徑總和相較基線的最佳百分比變化C.PFS）
總結
總之，以上研究結果提示，FS-1502在HER2陽性晚期乳腺癌患者中具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。但由於該研究為開放標籤的單臂設計，且樣本量較小，得出的結論仍需更大樣本量的隨機對照研究驗證。
目前，FS-1502正在肺癌、胃癌和結直腸癌等各種HER2陽性實體瘤適應症中進行II期臨床試驗。此外，還有一項旨在比較FS-1502與T-DM1治療HER2陽性、不可切除的區域性晚期/轉移性乳腺癌的隨機對照III期試驗也正在進行中。目前有上百種ADC藥物處於研發的不同階段，相信新一代的ADC藥物會在增效減毒方面大大增強，為腫瘤患者提供更多、更佳的治療選擇。
參考文獻：
[1] Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol. 2008;26(35):5697-5704. doi:10.1200/JCO.2007.15.8659
[2] Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Jewell RC, Ferron-Brady G. Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10(8):851-863.
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責任編輯：Sheep
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