精準靶向，安全可靠 | D+T雙靶攻克BRAF突變肺癌，真實病例分享

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一線雙靶治療賦予40歲盛年女性NSCLC患者新生希望

近年來，靶向治療在（NSCLC）治療中發揮了舉足輕重的作用，除了常見的EGFR、ALK、MET、ROS1、KRAS和HER2等靶點外，BRAF這一極具治療前景的靶點，也逐漸引起了醫學界的關注。達拉非尼和曲美替尼的聯合使用（D+T），作為針對BRAF突變的雙靶方案，其安全性和有效性已得到國內外眾多研究的支援。自2022年3月D+T在我國首次獲批用於治療BRAF V600突變晚期NSCLC以來，已經為眾多晚期患者點燃了生存希望。這一突破性的雙靶療法，很快被納入新版國家醫保目錄，極大地提高了藥物可及性，D+T也因此被2023年的《CSCO非小細胞肺癌診療指南》[1]升級為“Ⅰ級推薦”，隨後D+T方案在臨床實踐中的成功案例，更是如雨後春筍般湧現。

本期“少靶實戰薈”將分享一例肺腺癌患者的診療經過，該患者存在預後極差的BRAF V600E突變，透過一線接受D+T雙靶治療，成功維持了10個月以上的無進展生存期（PFS），即使在出現寡轉移後，患者依然接受雙靶聯合化療方案至今。目前，該患者的總生存期（OS）已超20個月。該病例由徐州醫科大學附屬醫院劉文靜教授提供，並邀請徐州醫科大學附屬醫院李元芹教授進行點評。

病例簡介

➤一、基本情況

基本資訊：女，40歲

初診時間：2022年4月26日

初診主訴：咳嗽咳痰伴胸痛1月

現病史：患者1月前無明顯誘因出現陣發性劇烈咳嗽，夜不能臥，咳痰，量多，白色泡沫樣，伴胸痛。患者自行服藥，療效欠佳而就醫。

既往史、個人史、家族史：無特殊

相關檢查：

• 查體：頸部淋巴結增大，兩肺呼吸音低

• 腫瘤標誌物：CEA 340ng/ml、CA-125 2999U/ml；餘生化、血常規等未見明顯異常

• 胸部增強CT：兩肺多髮結節狀密度增高影

圖1. 2022年4月27日 胸部增強CT

• 骨骼ECT：全身骨骼多處多發性成骨反應異常活躍，考慮腫瘤多發性骨骼轉移徵

圖2. 2022年5月2日 骨骼ECT

• 頭顱MRI增強、全腹部＋盆腔增強CT：未示明顯異常

• 支氣管鏡檢查：左、右主支氣管及各葉段管腔通暢，黏膜光滑

• 頸部淋巴結穿刺活檢：塗片見大量成團上皮細胞，畸形明顯，提示：癌細胞；結合HE切片，符合轉移性腺癌，免疫組化提示肺來源可能性大。[免疫組化：Ki-67（+，10%），TTF-1（+），CK5/6（－），P40（－），SYN（－），CD56（－），CgA（－），CK7（+），Napsin（+），CKpan（+），P63（－）]

圖3. 2022年4月28日 頸部淋巴結穿刺活檢（鏡下觀察）

• 基因檢測：BRAF V600E突變（血漿丰度3.0%，組織丰度38.2%）

臨床診斷：肺癌（腺癌，cT1N3M1，IV期，骨，肺），BRAF V600E突變

➤二、治療經過

• 一線雙靶治療，療效評估部分緩解（PR），PFS 10月+

2022年5月18日起，患者開始接受“達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”和“地舒單抗（120mg ih q4w）”治療。在治療期間，患者表現出良好的耐受性，未出現任何明顯的不良反應。

療效評估：

患者定期接受隨訪和複查，患者的症狀在治療後迅速得到改善：咳嗽緩解、胸痛消失，無須再使用止痛藥，並且透過查體鎖骨上的淋巴結也消失了。複查CEA提示，指標持續下降並維持在正常範圍內（如圖4所示）；骨骼ECT檢查提示患者的骨代謝程度較前明顯減低（如圖5所示）；複查胸部CT也提示，隨著治療的進行，肺部病灶體積逐漸縮小，密度變淡（如圖6所示），患者的總體療效評估達：PR。

圖4. 雙靶治療後的CEA指標變化趨勢圖

圖5. 雙靶治療10個月+後，2023年3月30日 骨骼ECT

圖6. 雙靶治療前、2周後、2個月+後、10個月+後的胸部CT對比圖

寡轉移，疾病進展（PD）：

2023年4月，患者開始出現咳嗽，咳痰增多，2023年5月31日，複查CEA 122ng/ml，胸部CT提示左肺新出現片狀密度增高影。療效評估：PD，患者再次進行活檢和基因檢測，仍提示腺癌和BRAF V600E突變（丰度71.53%）。

圖7. 2023年5月31日 胸部增強CT

• 繼續雙靶治療，聯合區域性治療，PFS 10月+

2023年7月15日至今，患者開始接受“達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”聯合AP方案化療5週期。治療期間，患者定期複查，末次隨訪（2023年11月7日）胸部CT提示（如圖8所示），療效評估：疾病穩定（SD），患者從2022年4月確診至今，OS已超20個月。

圖8. 2023年11月7日 末次隨訪的胸部CT

專家點評

BRAF是NSCLC的罕見突變靶點，約佔2%-4%，這一比例在東西方人群中相距不大。在BRAF突變中，V600E突變是最為常見的亞型，更常見於女性患者，而非V600突變則更常見於男性患者，BRAF突變患者無特定好發年齡，但更常見於吸菸和腺癌患者[2]。BRAF基因是EGFR訊號通路中KRAS下游的一個關鍵基因，編碼了MAPK通路中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對細胞的增殖和分化起到了重要的調控作用。而當BRAF基因發生突變時，會導致RAF/MAPK訊號通路的持續性啟用，從而引發細胞的異常增生。基於這一機制，抑制BRAF及其下游效應因子MEK成為治療BRAF突變型NSCLC患者的有效策略。

D+T的雙靶組合，就採用全面抑制MAPK上下游通路的創新機制。達拉非尼是一種選擇性BRAF激酶活性抑制劑；曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶活性的變構抑制劑，兩者聯合應用可以同時抑制BRAF和MEK兩個靶點，使病灶得到快速且顯著的緩解。自2013年在美國上市以來，D+T方案已經先後獲批用於治療惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌和腦膠質瘤等多種適應證。2022年以後，D+T方案更是成為首款獲批在兒科患者使用和首款獲批不限癌種治療BRAF V600E實體瘤的BRAF/MEK抑制劑。這些批准意味著D+T方案在癌症治療領域的巨大潛力。

在NSCLC領域中，讓D+T“立足於世”的當屬全球註冊臨床研究BRF113928[3-5]和中山大學腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的中國肺癌註冊臨床研究[6]。既往資料表明[7-8]，BRAF V600突變晚期NSCLC患者接受化療、免疫治療等治療的客觀緩解率（ORR）僅為9%-20%，PFS僅3.1-7.5個月，OS僅13.6-13.8個月。這些研究結果一直讓BRAF突變患者籠罩在預後極差的陰影下，直到D+T方案的出色表現，改變了這一現狀。

BRF113928研究[3-5]的結果顯示，一線使用D+T治療的BRAF V600突變晚期NSCLC患者（佇列C）的ORR達到64%，中位PFS為14.6個月，中位OS為24.6個月。在後線接受D+T治療的患者（佇列B）中，ORR為63.2%，中位PFS為10.2個月，中位OS為18.2個月。此外，中國肺癌註冊臨床研究[6]進一步證實，D+T在中國人群中的療效優於全球資料，ORR高達75%，疾病控制率（DCR）更是達到95%。

目前D+T已經在臨床應用數年，國內外也有不少的真實世界研究和案例報道[9-14]，在一項國外報道的針對40例接受D+T治療的BRAF V600E突變NSCLC患者的回顧性研究[9]中，中位PFS為17.5個月，中位OS為25.5個月。還有一項國內報道的真實世界研究[10]，在38例一線接受D+T治療的BRAF 突變NSCLC患者中，中位PFS高達25個月，顯著優於化療組的8.4個月和其他方案組的8.0個月。這些研究都進一步證實了D+T方案的安全性和有效性，也為D+T方案在國內外的應用奠定了堅實基礎。

D+T方案進入臨床應用，除了療效，更受關注的是其安全性和耐受性。基於全球和中國註冊臨床研究[3-6]可以發現，D+T方案治療的患者其3級及以上不良反應發生率低，安全性與單靶方案相似。因此，D+T方案無論是從療效還是安全性來講，都是BRAF V600突變NSCLC患者的優選方案。

上述案例中的這位40歲患者，診斷為肺腺癌，BRAF V600E突變陽性。患者接受一線雙靶治療，症狀快速得到緩解，CEA指標持續下降，肺部病灶也逐步縮小，評效PR，第一階段PFS維持了10個月+。即使出現寡轉移後，仍繼續雙靶治療聯合區域性治療（化療），末次隨訪胸部CT提示肺部病灶進一步縮小，評效SD。患者從確診至今，OS已超20個月。這一案例也充分證明了達拉非尼+曲美替尼在治療BRAF突變型NSCLC中的一線療效和永續性，以及聯合區域性治療在控制寡轉移病灶中的重要作用，這一經驗對於臨床實踐具有重要的指導意義。

點評專家簡介

李元芹 教授

徐州醫科大學附屬醫院呼吸與危重症醫學科 主任醫師 醫療團隊負責人 江蘇省醫學會呼吸分會感染學組委員 江蘇省醫師協會呼吸分會感染學組委員 江蘇省中西醫結合學會肺血管學組委員 徐州市健康管理學會睡眠呼吸障礙專業委員會副主任委員 徐州市免疫學會感染免疫專委會委員 全國衛管協慢病防治分會第二屆理事會理事

病例提供專家簡介

劉文靜 教授

副主任醫師

徐州醫科大學附屬醫院呼吸與危重症醫學科

徐州市免疫學會感染免疫專業委員會委員

徐州市免疫學會臨床與轉化醫學研究專業委員會委員

徐州市睡眠呼吸障礙專業委員會委員

主持徐州市課題一項

核心期刊發表論文10餘篇

精彩資訊等你來

參考文獻：

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MCC碼：TML0026899-63893；

素材生效日：2024.07.04；素材失效日：2025.07.04

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