最佳化研究設計理念，探索聯合療法應用，助力患者長足獲益|2024 CSCO YOUNG

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聯合療法拓寬患者治療選擇！

整理丨山頂上的小石頭

2024年中國臨床學會青年專家委員會（CSCO YOUNG）年中會於6月28日-30日在上海召開，會上，與會的各位青年專家就腫瘤診療領域的前沿熱點和最新進展進行了分享與交流。

肝膽胰腫瘤作為消化系統來源的難治性，臨床中還存在著巨大的治療需求未被滿足。為此，醫學界特邀北京大學腫瘤醫院周軍教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院方維佳教授，就肝膽胰腫瘤的治療進展和未來重點研究展望進行梳理和總結，並對靶向CEA CAR-T療法在實體瘤中的應用進行解讀。

大會亮點：

應用聯合療法，拓寬治療選擇

本次CSCO YOUNG年中會，透過對ASCO大會上的多項研究成果進行彙總整合，與會的青年專家結合具體臨床診療中的心得體會，對於難治性實體瘤的規範化診療，現有研究進展以及未來的熱點探索方向進行了交流和分享。

談及本次ASCO大會膽道惡性腫瘤相關的更新要點，周軍教授表示，總體而言，本次ASCO膽道腫瘤的相關進展雖然數量不多，但方向性明確。

“區域性治療方面，ABC-07研究探索了SBRT（立體定向放療）在區域性進展期膽道腫瘤中的應用價值。免疫治療方面，KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究的三年OS資料披露；現有標準治療模式下，探索一線化療+雙抗免疫治療的II期研究資料公佈；多靶點TKI+替雷利珠單抗的靶免治療資料公佈。術後輔助治療方面，應用S1進行輔助治療的JCOG-1202五年隨訪資料公佈，無復發生存期（RFS）存在統計學差異。此外，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉教授即將開展的靶向PD-1/TIGIT雙特異性抗體Rilvegostomig聯合化療術後輔助治療膽道腫瘤的III期隨機對照研究的設計方案也進行了公佈。”

方維佳教授總結到：“肝膽胰腫瘤的研究彙集了領域內諸多國內外知名專家的努力，在多學科診療理念的加持下，肝癌、膽管癌、胰腺癌的治療，無論是外科手術、SBRT，還是靶向治療、免疫治療的更新進步，許多研究儘管沒有取得期待中的療效，但也在一定程度上回答了臨床中需要面對的問題。就肝膽胰腫瘤而言，如何進行早期識別、針對性治療，以及ADC藥物、雙抗藥物針對難治性腫瘤獲益的探索，都需要我們在逐步前行中答。”

熱點解讀：區域性治療和聯合療法應用細節應當如何把握？

➤SBRT區域性治療在晚期膽管癌中的治療價值

談及今年ASCO大會公佈的ABC-07研究，周軍教授表示：“設計環節很好地契合了臨床醫生對於區域性治療的思路，研究設計上選取以肝外膽管癌為主的區域性進展期患者作為潛在獲益人群開展隨機對照研究，在系統化療6週期後行SBRT放療，雖然樣本量不大，但從設計到實施過程都非常嚴謹。”

然而，研究觀察結果最終卻並未取得期待中的療效，入組患者沒有實現更優生存獲益。對此，周軍教授也為我們分享了自己的見解：

首先，SBRT的不良反應不容忽視，試驗中共觀察到了2例十二指腸穿孔，並且出現高發感染不良反應，以上可能是影響患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）結果的原因之一。然而與此同時，在SBRT的參與下，治療組因膽道梗阻發生肝衰竭的機率大大降低。這表明對於放療在區域性進展膽管癌患者中的應用價值，還需要進一步的研究加以確證。此外，膽道支架置入對放療後感染、穿孔等發生率的影響，以及如何在不放置支架的基礎上降低黃疸的發生率，這些都需要在後續研究中謹慎對待。

周教授指出，目前化療仍然是區域性進展膽管癌的標準治療模式，對於在此基礎上聯合放療的治療方案仍有待探索，並透過多學科討論篩選出更多潛在的獲益人群。

➤新藥入局，展望雙抗藥物發展前景

在目前化療聯合免疫治療作為膽道腫瘤一線標準治療方案的基礎上，該領域內仍然還有巨大的治療需求未被滿足。對於雙抗藥物在膽道腫瘤治療中的表現，周軍教授提及由浙江省腫瘤醫院應傑兒教授牽頭的II期臨床研究：依沃西單抗（一種靶向PD-1和VEGF的四聚體雙特異性抗體）聯合吉西他濱和順鉑一線治療晚期膽道腫瘤。研究結果表明，依沃西單抗聯合化療方案療效顯著，客觀緩解率（ORR）高達63.6%，PFS和OS均較既往研究有明顯提升。此II期研究為特異性雙抗的臨床應用提供了新思路，表明依沃西單抗聯合化療在晚期膽道腫瘤一線治療中極具探索價值。但鑑於該研究樣本量較小，且入組患者膽囊癌比例較高，未來擴大樣本量之後，能否保持現有的ORR資料，還需要進一步明確，我們也期待未來出現更多新藥物幫助患者實現生存獲益。

展望未來：最佳化研究設計理念，

助力實體瘤患者獲益最大化

談及研究設計理念的最佳化，方維佳教授為我們分享了一項在今年ASCO大會上進行彙報的、探索靶向CEA CAR-T療法治療實體瘤的研究。

作為一項單臂、I期試驗，研究共納入了40例CEA+難治性實體瘤患者，按照輸注方式的區別將入組患者分為了腹腔注射（IP組，n=16）和靜脈注射（IV組，n=24）2個亞組，並分別設定了劑量探索和劑量拓展階段。分組情況由研究者根據患者臨床實際狀況及未來獲益進行綜合評估。劑量遞增階段按照3+3設計，初步評估輸注後的安全性及有效性，透過從低劑量起始的逐漸遞增，最終由研究者評估出推薦劑量。主要終點為安全性和耐受性，次要終點包括3個月內的疾病控制率（DCR）、臨床標誌物變化，以及探索性終點ORR等。

研究結果顯示，IP組較IV組在ORR（25% vs. 8.3%）和DCR（87.5% vs. 66.7%）上都取得了明顯優勢。此外，在腹腔治療組還觀察到了緩解時間在5個月以上的長程緩解，其中一名患者在6個月的隨訪中靶病灶消退了75.98%，大大提升了患者的生活質量，對於復發難治性實體瘤患者而言取得了令人鼓舞的效果。且截止資料釋出時，仍有患者處於持續緩解之中，實現了既往研究中從未取得過的突破。透過對免疫系統的有效啟用，實現了免疫系統自身的正常化，實現了從理論研究到患者體內療效的開拓性進展。

對此，方維佳教授表示：“我們希望從實體瘤CAR-T治療研究中獲取關於轉化治療的關鍵資訊，從而篩選更多的潛在獲益人群，規範全程管理，更好地控制副反應，並在對治療方案的不斷最佳化中摸索前行。總的來說，透過全人群資料的累積，我們希望能夠最大限度地實現廣大難治性實體瘤患者的獲益。對於實體瘤CAR-T療法的治療前景，我們充滿期待。”

最後，方維佳教授總結道： “對於難治性腫瘤，廣大學者應當不斷最佳化研究設計理念，以我國的大基數腫瘤患者為依託，最大限度地爭取患者的配合，為我國腫瘤診治的長足進步以及患者的根本獲益添磚加瓦。 ”

專家簡介

方維佳 教授

浙大一院

主任醫師，博士研究生導師，GOOGLE H-Index 31，香港大學訪問學者，美國印第安納大學訪問學者。主要從事腫瘤免疫治療及專注實體瘤細胞治療臨床研究，近年來主持細胞治療註冊及 IT臨床研究十餘項，入組患者 170 餘例，回輸 260 餘次，獲 ASCO壁報2次，CSC0口頭報告1次，ESMO2022 mini 口頭報告1次，ASCO 2024 rapid orals 1次，近5年來以第一或通訊作者發表 Sci 收錄學術論文 10 餘篇,國家自然基金面上專案1項，國家重大科技專項子課題2項，國家基金重點專案主參1項，以及浙江省重大科技專項 3項。研究結果在 Cell Rep Med，Jlmmunother Cancer等國際著名雜誌上發表。

專家簡介

周軍 教授

• 北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科副主任醫師

• CSCO膽道腫瘤專家委員會常委

• CSCO胰腺癌專家委員會常委

• CSCO肝癌專家委員會委員

• 中國抗癌協會胰腺癌專業委員會CSPAC委員

• 中國老年醫學學會腫瘤分會總幹事

• 中國研究型醫院消化道腫瘤專委會青委副主委

• 中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會委員

• 北京健康促進會肝膽胰中青年專家委員會委員

稽核專家：方維佳教授、周軍教授

責任編輯：Sheep

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