HER2低表達且PD-L1陽性與早期TNBC患者良好預後相關，尤其獲益於卡鉑治療方案

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HER2低表達且PD-L1 CPS評分>1（DP狀態）的TNBC患者疾病程序顯著改善，尤其在接受卡鉑或蒽環類藥物聯合紫杉醇的治療方案時。

既往三陰性（TNBC）缺乏特異性靶點，治療手段有限。免疫檢查點抑制劑和ADC等新型藥物的出現，為PD-L1陽性、HER2表達、TROP2表達的TNBC患者帶來了新的治療方案（TROP2 ADC在使用前無需進行TROP2檢測）。然而，關於這三個靶點表達水平是否會對未接受相應靶向治療的TNBC患者的臨床程序產生影響，以及是否可以根據這些表達情況對TNBC病例進行分層，進而輔助臨床決策的制定，仍需進一步的研究與探討。一項佇列研究發現，HER2低表達且PD-L1 CPS>1的TNBC患者預後較好，尤其是在接受蒽環類聯合紫杉醇或含卡鉑治療方案時[1]。這一發現為TNBC的降階梯治療提供了重要線索，並強調了HER2和PD-L1表達作為預測患者治療反應的生物標誌物的重要性，為TNBC的精準治療策略探索提供循證依據。“醫學界”整理相關內容如下，以饗讀者。

研究方法

這項佇列研究連續性納入2005年1月至2012年12月在馬德里3家醫院接受治療的原發性TNBC患者，透過免疫組化方法檢測HER2、TROP2和PD-L1水平。患者的輔助/新輔助治療方案包括積極監測（未接受任何輔助/新輔助治療）、環磷醯胺聯合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶、蒽環類、蒽環類聯合紫杉醇或含卡鉑的方案。

研究結果

共納入459例早期TNBC女性患者，患者特徵見表1。中位隨訪時間為2029天。分別有27.5%、71.6%和99.6%的患者為HER2低表達、PD-L1 CPS>1或TROP2陽性（圖1）。共278例（佔60.5%）患者對三個靶點都有有效評分。其中57例（佔20.5%）為HER2表達低且PD-L1 CPS評分>1（稱為“雙陽性”，以下縮寫為DP）。臨床特徵在各靶點水平或DP狀態的患者之間無顯著差異（表1），但HER2低表達、PD-L1 CPS>1和DP患者的疾病程序顯著改善（圖2a-c）。

表1. 患者臨床特徵

根據HER2表達分組，HER2低表達和HER2 0表達組的中位無復發時間均未達到，估計平均無復發時間分別為4602天和3545天（見圖2a）。PD-L1陽性和陰性組的估計平均無復發時間分別為4257天和2714天（圖2b，中位數未達到）。DP患者達到了最長的估計平均無復發時間4768天；非DP患者的無復發時間為3522天（圖2c，中位數未達到）。

圖1. 根據PD-L1或HER2低表達狀態的染色示例和疾病程序

進一步分析DP狀態的預後價值發現，在積極監測組、環磷醯胺聯合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶組和蒽環類治療組，DP患者與非DP患者的PFS均無差異（圖2d-f）；但患者接受蒽環類聯合紫杉醇或基於卡鉑的方案時，DP狀態與更有利的疾病程序相關（圖2g-h）；卡鉑方案治療組中100%的DP患者無復發；蒽環類聯合紫杉醇方案治療組中，DP患者的估計平均無復發時間為4726天，非DP患者為3302天，中位數均未達到。

圖2. HER2低表達、PD-L1陽性、DP患者根據化療型別（或積極監測）的疾病程序

無論是單獨考慮TROP2水平，還是將TROP2與HER2或PD-L1陽性狀態結合，TROP2水平均未能細化風險分層。

討論與思考

近年來，在化療、靶向、免疫及ADC等多種藥物的持續發展下，早期和晚期TNBC的治療均取得了顯著進步，進而極大地改善患者的生存結局。然而，這些進步主要建立在不同藥物聯合治療的策略之上，同時也導致了藥物毒性的疊加。特別是新型ADC藥物的使用與3/4級不良事件發生率的上升密切相關[2]，這在輔助治療階段可能被視為不可耐受的副作用。儘管明確有效的治療靶點對於藥物研發具有指導意義，但在制定治療方案時，合理實施降階梯治療同樣顯得至關重要。

本研究結果表明，針對早期TNBC中具有DP狀態的患者，單獨化療方案與其疾病程序的積極改善顯著相關。特別是，接受基於卡鉑的治療方案的患者實現了100%的長期無病生存率，這一方案不僅成本效益較高，而且其毒性反應表現為可預測性。我們利用經濟、簡便且高效的技術手段，成功識別出這一長期預後良好的患者群體，為降階梯治療臨床試驗的推進提供了重要且寶貴的契機。此外，這一發現可能激發我們針對這一特定患者群體（佔TNBC病例的26%）進行隨機試驗，以進一步探索降階梯治療方案，從而最佳化TNBC的治療策略。

關鍵挑戰在於闡明DP狀態如何增強鉑類化療敏感性的內在機制，因為理解這一機制可能為治療非DP患者開闢新的思路。一種假說認為，PD-L1陽性可能是同源重組缺陷的間接標誌[3-6]。鑑於DNA修復的異常可能導致突變負擔增加和新抗原負載上升，從而觸發PD-L1表達作為補償機制。此外，同源重組缺陷本身可能使腫瘤對鉑類藥物治療更為敏感。對於HER2低表達的情況，儘管在HR陽性早期乳腺癌中通常與疾病程序較差相關，但在TNBC中卻與較好的疾病程序相關[7]，然而，它並未直接顯示出與順鉑增敏性的顯著聯絡。因此，未來的臨床前研究應深入分子層面，以探究PD-L1和HER2表達在DNA複製、STING依賴的免疫反應及其在腫瘤免疫浸潤中的潛在作用。

綜上所述，對於HER2低表達的早期TNBC患者，如PD-L1 CPS>1，則可能相比其他TNBC患者有著更好的預後，尤其是在接受包含卡鉑或蒽環類藥物聯合紫杉醇的治療方案時。此外，HER2低表達與PD-L1陽性狀態可作為預測患者能否能從基於卡鉑的治療方案中獲益的生物標誌物。

參考文獻：

[1] Bueno MJ, Mouron S, Caleiras E, et al. Distribution of PD-L1, TROP2 and HER2- "lowness" in early triple-negative breast cancer: an opportunity for treatment de-escalation. Clin Transl Oncol. 2024 May;26(5):1273-1279.

[2] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

[3] Golesworthy B, Wang Y, Tanti A, et al. Intra-Tumoral CD8+ T-Cell Infiltration and PD-L1 Positivity in Homologous Recombination Deficient Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Front Oncol. 2022 Apr 25;12:860767.

[4] Cerniglia M, Xiu J, Grothey A, et al. Association of Homologous Recombination-DNA Damage Response Gene Mutations with Immune Biomarkers in Gastroesophageal Cancers. Mol Cancer Ther. 2022 Jan;21(1):227-236.

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[7] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.

審批編號 CN-138099 過期日期 2025-6-26

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