視神經炎和多發性硬化症：是敵是友？
【編者按】視神經炎是眼科常見的一種視神經疾病，大多病因不清。感染、中樞神經系統脫髓鞘疾病、自身免疫性疾病等都是常見的原因。在2023年美國眼科學會(AAO) 經典的William F Hoyt講座上，來自紐約大學格羅斯曼醫學院神經學系的Steven L Galetta教授分享了其在視神經炎和多發性硬化症關係方面的觀點，引起業內廣泛關注。
視神經炎的現代史
1872年，Charcot報道了第一例瀰漫性硬化症（也被稱為多發性硬化症，MS）患者存在視神經的萎縮。1884年，Nettleship報道了視神經炎(ON)的臨床特點：中心暗點，在開始的2-3天先疼痛後視力下降，視神經通常正常或僅有輕微改變，4-6周後恢復正常。1890年，Uhthoff描述了在體育鍛煉過程中發生視覺喪失的現象，並將其與視神經聯絡起來。隨後，Marcus Gunn發現其瞳孔不能在光刺激下保持收縮，認為這與眼眶周圍區域性感染、梅毒或TB或彌散性硬化症有關，並將ON與視神經乳頭水腫區分開來。
ON和MS的關係探尋史
在後面大約100年的時間裡，關於ON和MS之間的關係一直存在爭論。有的學者認為，只要存在ON就一定存在MS。但另一部分學者認為， ON與MS之間不存在任何關係。1988年，Rizzo和Lessell指出，只有50%的ON與MS有關，也就是說ON患者僅有50%可能發展成為MS。
1992年ON的治療試驗結果也證實ON與MS僅有50%的相關性。該試驗還強調，儘管95%的受累眼可達到20/40或更好的對比敏感度，但仍有很多患者會不斷訴說自己存在視力障礙。50%的患者存在部分永久性的視力喪失(對比敏感度、色覺或視野)，這在基礎視力是20/50甚至更差時更是如此。
更重要的是，ON治療試驗確立了以MRI作為一個很好的預後指標。MRI存在顱腦損傷的患者在10-15年內有72%的機率會發展成MS。而那些MRI大腦正常者，僅有20%-25%的機率會發展成MS。問卷調查的研究結果也得出了同樣的結論。譬如，如果一個人存在ON且MRI顱腦掃描有陽性發現，那麼在接下來的10-15年裡，罹患MS的機率是80%-90%。
基於MRI檢查的臨床孤立綜合徵(CIS)隨訪研究發現，基礎狀態無組織器官損害的CIS發展成為臨床確診多發性硬化(CDMS)的比例逐年增加，但較存在組織器官損害的CIS顯著要低。在開始的5年裡，基礎狀態存在組織器官損害的CIS發展成CDMS的比例不同，並在第10年該比例會發生不同的變化，但在第14年時基本一致。
這促使了2000年CHAMPS研究的出現。隨著時間的延長，CDMS發生的可能性逐漸增大，風險比為0.56，干擾素治療組較安慰劑對照組明顯要低且差異具有顯著性。也就是說，如果一個高風險的患者，其顱腦MRI檢查陽性，有望從早期的免疫治療中獲益。該研究原計劃持續3年，但在第18個月就發現越早治療獲益越大，研究也就隨之終止。從那時起，ON便成為了全球的熱點，其與MS的關係也隨之建立。
2001年，確立了第一個基於MRI的MS診斷標準。該標準提到，如果患者存在典型的MS臨床表現且在MRI有陽性發現，那麼基本可以確診MS。但該標準經過20年到目前仍存在一個問題，它並沒有關注視神經的情況，也缺乏眼眶相關的影像學檢查。因此，視力影響的問題依然未能解決。視力結果僅是MS臨床試驗評估指標的很少一部分，ON患者成為了MS治療中被忽略的人群。MS患者的視力情況究竟是怎樣的？即使視力表檢查顯示的視力是20/20，但患者還是會自述他們的視力“不太好”。醫生如何能更好地捕捉他們的視力資訊呢？
Steven L Galetta教授進行了一項研究，試圖尋找最好的視力檢測方法，可以將MS患者與對照組分開。結果發現，低對比度敏感度是將MS患者從對照組中區分開來的最好方法，比色覺要好、甚至比高對比敏感度更好。
於是他們又進行了一項有關MS治療藥物Natallzumab的試驗，Steven L Galetta教授說服研究人員將低對比度敏感度納入評估。結果發現，高對比敏感度檢查結果顯示藥物沒有治療作用，但低對比敏感度檢查結果卻顯示藥物存在治療作用。
更重要的是，20%~25%的患者在低對比敏感度檢查中發現存在視力的喪失。2005年，光學相干斷層掃描(OCT)問世。Steven L Galetta教授與其他教授一起進行了一個橫斷面研究並有了一些發現。軸突的損失程度，在退行性疾病中是非常嚴重的。條形圖中紅色代表ON組（MS ON眼），綠色代表對照組。令人驚訝的是，黃色組（MS非ON眼）患者也發生了視力的損害。首次利用OCT對MS患者的檢查研究發現，有視神經炎史患者的視網膜最薄。
Costello教授在一項有關ON患者的研究中發現了視覺喪失的閾值。該研究納入ON患者54例，74%的患者存在20%的視網膜神經纖維層(RNFL)丟失。RNFL如果厚度低於75μm就會導致視野中視功能的損害。這與在低對比敏感度研究中的發現是一致的。因此，RNFL降低至75μm處時必須進行保護干預，因為神經節細胞層(GCL)就在大約70μm處。
1974年Hoyt在發表的《多發性硬化症視網膜神經纖維的潛在萎縮》一文中，描述了MS患者視網膜RNFL存在隱性丟失。事實證明，Hoyt是正確的，他走在了那個時代的前列。
2010年的OCT研究發現，即便在沒有ON的情況下，MS患者的RNFL也會隨時間的推移而逐漸變薄，併發生跨突觸退變，從而導致亞臨床疾病的發生。也有研究顯示，MS組與對照組相比，在1-2年時RNFL丟失1%以上。
良性MS是否有軸突喪失的證據和視覺障礙呢？良性MS非常罕見，“良性”意味著患者的工作生活未受到影響。Steven L Galetta教授發現，ON發病率在良性MS是典型MS患者的兩倍，而且視力特異性的生活質量大大降低。在“良性”MS中，視力可能在很大程度上是隱匿性殘疾的原因。醫生的診斷水平很大程度上取決於醫生使用的測量系統(EDSS可能非常有限)，但 RNFL在基礎水平就開始變薄。
Steven L Galetta教授與Joel Schuman博士合作對視網膜灰度情況進行計算機分割，採用青光眼研究中建立的演算法，對MS患者進行更大規模的神經元丟失和視網膜微觀結構的檢查。結果將生活質量與低對比敏感度完美地聯絡在了一起，神經元丟失可以反映較低的對比度和生活質量。一旦低於70μm的閾值，問題也接踵而至。
Steven L Galetta教授團隊組織了一項有關透過OCT對MS中最佳眼間差異閾值的國際研究。研究納入了1500名MS患者和500名正常對照者，並籍此明確了眼間差異情況，可以提示視神經病變的存在。研究發現，RNFL和GCIPL的最佳閾值分別為5μm和4μm。GCIPL與視功能密切相關，因此在ON病史鑑別方面更加可靠。在ON患者，GCIPL較RNFL更早發生變化。透過OCT可以發現，很大一部分的ON患者大量無症狀但存在GCIPL丟失。無急性ON史的患者RNFL中，18%的患者眼間差異大於或等於5μm。
Rachel教授對6萬名多名MS患者進行了一項重要的調查研究，從中可以篩選出1300名有ON且存在MRI高風險的患者。發現一大部分人進行了治療，還有一大部分人未進行治療。平均隨訪5.2年，發現在10-15年的時間裡，沒有得到治療的人更容易發生視覺和身體的殘疾，在不治療時ON進展的可能性更大，強調了早期治療的重要性。
在基於OCT測量基礎上，機器學習在識別MS和視神經病變中的作用如何呢？Rachel教授藉助人工智慧或機械學習，輸入所有的視覺引數(包括RNFL、單眼對比視力、高對比敏感度字母視力等)，探尋MS的預測指標。計算機得出GCIPL眼間差異非常重要的結論，結果是低對比敏感度字母視力和神經節細胞平均數的4倍。機器學習還可以區分脫髓鞘疾病的表型。因此，機器學習和人工智慧將成為非常重要的工具。
一項前瞻性、多中心國際(IMSVISUAL)研究為眼間穩定性提供了縱向資料。研究物件為MS患者(有或沒有ON的臨床病史)和健康對照，中位隨訪期為9個月。
結構合理的臨床和MRI標準十分重要。如果將ON作為McDonald診斷標準中第5個病變部位，可以提高MS診斷標準的準確性。ON是否應成為MS的McDonald診斷標準中的第5個病變部位呢？透過VEP、OCT、眼眶MRI或ON的臨床定義得出的新CIS資料表明，答案是肯定的。5個部位中有2個陽性就可能成為MS的新標準。因此，更多腦MRI異常的ON患者應及早進行MS的治療。
小結
Steven L Galetta教授最後總結道，縱觀歷史，ON一直是MS的一個基本特徵，且在25%的患者中是第一個臨床表現。基於MRI技術，因為沒有視神經的影像，其他病變部位的意義被優先考慮，視神經則是最後被考慮的因素，然而MS在部位受累方面並不是按此順序的。敏感性和特異性是基於人群的指標，並不能告訴醫生很多關於個體患者的資訊。機器學習和人工智慧將真正實現個性化醫療，允許對單一患者進行診斷機率的評分，未來有望為ON伴MS患者的早期診斷提供更多幫助。
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