研究發現阿爾茨海默病患者發病前20年腦脊液生物標誌物變化軌跡

近日，首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊在國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表論文，指出中國阿爾茨海默病（AD）患者在發病前20年，與認知障礙有關的腦脊液生物標誌物呈先加速再減緩的變化趨勢。

截自《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）官網

國家老年疾病臨床醫學中心-中國AD臨床前期聯盟主席、宣武醫院神經內科主任醫師韓瓔告訴澎湃新聞，阿爾茨海默病的防治是一個世界性難題，首要原因就是在於難以早期發現。因此，上述論文的研究結果可以對阿爾茨海默病的早防早治提供幫助，提升大眾特別是病患對早期AD的認知和重視。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是引起老年痴呆最常見的中樞神經系統退行性疾病。其特點是發病程序緩慢、隨著時間不斷惡化，且不可逆。最常見的早期症狀為喪失短期記憶，當疾病逐漸進展，其它症狀逐漸出現，包括語言障礙、定向障礙、情緒不穩、喪失動機、無法自理和許多行為問題。

澱粉樣蛋白以及tau蛋白腦內沉積是AD的病理特徵。而磷酸化tau181蛋白(p-tau181)可以預測AD澱粉樣蛋白以及tau蛋白的病理變化。膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經絲輕鏈蛋白（NfL）同樣可以反映神經退化以及認知損害。

根據前述論文研究，從變化趨勢來看，與認知正常的參與者相比，AD患者與認知下降有關的標誌物——腦脊液澱粉樣β澱粉樣蛋白(Aβ42)、Aβ42/Aβ40比值、總tau和p-tau181水平先不斷上升，在患者的簡易精神狀態量表（MMSE，0-30分）評分25分和邏輯記憶測試（LMT，0-25分）評分下降至11分時，達到峰值。隨後，儘管認知評分進一步下降，但標誌物水平變化的速度有所放緩。MMSE評分15-27分的參與者，其標誌物變化率最快。

值得注意的是，與認知正常的參與者相比，AD患者在診斷前18年前時， Aβ42水平開始最先出現差異。

這項研究使用來自中國認知和衰老研究（COAST）的參與者資料，COAST是一項全國性前瞻性佇列，涉及多個亞組。

上述研究中納入了認知功能正常者和AD患者各648例，2000年入組時均認知功能正常，每2-3年進行一次隨訪，收集臨床記錄、腦脊液樣本、神經心理測試結果和影像學檢查結果，隨訪至2020年，中位隨訪時間為19.9年。

認知正常組和AD組參與者基線時的平均年齡分別為61.3±4.1歲和61.2±4.1歲，女性佔比為49.4%和49.5%，均為漢族。腦脊液生物標誌物水平、認知評分和海馬體積相似。

兩組隨訪者的受教育水平超過一般中國老年人水平——分別有51.5%和51.7%接受過大學教育。兩組中都有7.6%接受過研究生教育。

該論文指出，這項研究描述了中國AD患者在診斷前20年，與始終認知功能正常者相比，腦脊液生物標誌物隨時間和認知功能的變化，這為早期診斷AD從而最佳化藥物干預措施提供了可能。

《新英格蘭醫學雜誌》同期配發的評論文章指出，AD生物標誌物存在族群差異，凸顯了在不同人群中開展類似研究的必要性。

“防控阿爾茨海默病，早期防治是重中之重。”韓瓔建議，大眾從60歲開始要重視腦健康篩查，自我感覺記憶力比自己從前有下降，就要及時就醫。同時，根據2023年國際檢測新指南，要檢查血漿阿爾茨海默病標記物。如果診斷結果符合Fa期，就要進一步檢查澱粉樣蛋白 PET和tau PET，以明確標記物分期，制定個體化治療方案。