新藥出擊！打靶“鑽石突變”：ALK陽性NSCLC治療隊伍再添“良將”
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聚焦ALK靶點，新藥有何優勢？
整理|是橘不是桔
隨著分子生物技術的蓬勃發展，在過去幾十年內，（NSCLC）致癌驅動基因突變陸續被發現[1]。間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變又被稱為“鑽石”突變，與其他突變位點相比，ALK基因突變NSCLC患者靶向藥物治療可獲得更好的療效及更長的生存期。
近期，國內外又有兩款ALK靶點新藥“嶄露頭角”，分別針對一線治療以及後線治療，為ALK陽性NSCLC患者增添有力的潛在治療選擇。
一線治療新選擇：
國產新藥獲NMPA批准上市
6月17日，中國國家藥監局（NMPA）宣佈批准枸櫞酸依奉阿克膠囊上市，該藥適用於未經過ALK抑制劑治療的ALK陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
圖1 獲批公告（圖源NMPA官網）
依奉阿克（envonalkib，TQ-B3139）是一種靶向ALK/ROS1/c-Met受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，此次獲批上市主要是基於一項多中心、隨機對照的III期臨床研究TQ-B3139-III-01（NCT04009317）的關鍵臨床結果。
TQ-B3139-III-01研究[2]旨在評估依奉阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC有效性和安全性。研究主要終點是獨立審查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括研究者評估的PFS、IRC和研究者評估的客觀緩解率（ORR）、IRC和研究者評估的緩解持續時間（DoR）、總生存期（OS）以及安全性。
研究共篩選出317例NSCLC患者，其中264例接受隨機分組，分別納入依奉阿克組（131例）和克唑替尼組（133例）。截至2022年8月31日，依奉阿克組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為28.48個月和28.55個月。
PFS資料方面，依奉阿克組的中位PFS顯著延長，經IRC評估的結果為24.87個月，克唑替尼組為11.60個月（HR=0.47，p<0.0001）。研究者評估的PFS結果也類似（28.71個月 vs 11.96個月，HR=0.42，p<0.0001）。
ORR結果顯示，依奉阿克組經IRC評估的ORR資料顯著高於克唑替尼組（81.68% vs 70.68%，p=0.056）。依奉阿克組的中位DoR為25.79個月，克唑替尼組為11.14個月（HR=0.50，p=0.0003）。研究者評估的DoR為未達到（NR）和12.94個月（HR=0.43，p<0.0001）。
總生存期（OS）資料尚未成熟，依奉阿克組和克唑替尼組的12個月OS率分別為90.6%和89.4%，24個月OS率分別為78.4%和75.0%。
基線時有腦轉移的患者中，依奉阿克組的中樞神經系統ORR（CNS-ORR）顯著高於克唑替尼組（78.95% vs 23.81%），中位DoR更長（25.82 vs 7.39個月，p=0.0030），CNS疾病進展時間（TTP）更長（26.68 vs 6.34個月，p=0.0008）。在基線無腦轉移的患者中，依奉阿克組治療期間的腦轉移發生率顯著低於克唑替尼組（2.15% vs 11.70%，p=0.0182）。
總體而言，依奉阿克在延長PFS、提高ORR和DoR方面顯著優於克唑替尼，尤其在腦轉移患者中表現出更好的療效。
後線治療“黑馬”殺出，
又一新藥納入FDA突破性療法認定
鑑於目前約50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK靶點酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）治療後會出現耐藥性突變。而對於此前接受過兩種或兩種以上ALK-TKI治療的患者，目前指南還沒有明確的推薦治療標準。
2024年5月16日，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予ALK靶點新藥NVL-655突破性療法認定（BTD），用於治療區域性晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者，這些患者之前曾接受過兩種或多種ALK-TKI的治療。
圖2 公告截圖（圖源官網）
NVL-655是一種新型的腦滲透性、選擇性ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI），其設計兼顧了高效抗ALK活性、優越的腦部滲透性、對單一和複合耐藥突變的廣泛抑制活性，並避免了神經營養因子受體酪氨酸激酶（TRK）相關的神經毒性。這一多重特性使NVL-655在三代ALK抑制劑耐藥後的治療中成為一種具有潛在突破性的選擇。
NVL-655此次獲得BTD認定，主要基於ALKOVE-1研究（NCT05384626）的I期試驗資料，NVL-655在既往接受過多線治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中展現了初步活性和安全性。該試驗的II期試驗階段正在進行中。
ALKOVE-1[3]是一項多中心、開放標籤的I/II期臨床研究，截至2023年8月8日，共納入93例ALK融合陽性實體瘤患者，接受NVL-655（15mg-200mg，qd）治療。患者中位年齡為59歲，98%的患者為NSCLC，58%有腦轉移；43例患者存在ALK二次突變（單突變19例，複合突變24例）；中位治療線數為3。既往治療中，57%接受過化療，44%服用過第一代ALK抑制劑，95%服用過第二代ALK抑制劑，83%服用過第三代ALK抑制劑。截至2023年8月8日，共51例NSCLC患者可供療效評估。
ORR為39%（20/51），所有部分緩解（PR）患者仍保持疾病穩定（SD），最長已超過1年。67%（34/51）的患者繼續服用NVL-655，中位治療持續時間為3.4個月，中位反應時間為6.1周。
在劑量≥50mg qd的41例患者中，ORR為44%（18/41）。
腫瘤影像學評估顯示，在沒有已知ALK耐藥突變的患者中，ORR為22%；在有ALK單一或複合耐藥突變的患者中，ORR為54%。
藥動學與藥效學分析顯示，NVL-655在≥50mg qd的劑量下對CNS單一和複合突變有良好覆蓋效果，並能在廣泛的劑量範圍內清除外周血中的ALK耐藥突變。
安全性方面，NVL-655的整體耐受性良好，治療相關不良事件（TRAEs）較輕，最大耐受劑量（MTD）和二期推薦劑量（RP2D）尚未確定。常見TRAEs（≥5%）包括轉氨酶升高（ALT升高19%，≥3級6%；AST升高18%，≥3級4%）、噁心（10%）、味覺障礙（8%）、便祕（6%）、疲勞和外周水腫（各5%，外周水腫≥3級1%）。
總體而言，NVL-655在ALKOVE-1研究的I期試驗中，對多線治療後的晚期ALK陽性NSCLC患者展示了良好的療效和安全性。藥動學和藥效學資料支援其對耐藥突變的覆蓋效果，且耐受性良好，常見不良事件較輕且可控。展望未來，II期研究正在進行中，期待能為晚期ALK陽性NSCLC患者提供一個全新且有效的治療選擇。
參考文獻：
[1] Zou Z, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Dec;11(12):2495-2506.
[2] Yang, Y., Min, J., Yang, N., Yu, Q., Cheng, Y., Zhao, Y., Li, M., Chen, H., Ren, S., Zhou, J., Zhuang, W., Qin, X., Cao, L., Yu, Y., Zhang, J., He, J., Feng, J., Yu, H., Zhang, L., & Fang, W. (2023). Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 3 01. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01538-w
[3] A Study of NVL-655 in Patients With Advanced NSCLC and Other Solid Tumors Harboring ALK Rearrangement or Activating ALK Mutation (ALKOVE-1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05384626
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責任編輯：Sheep
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