胡堅教授:回顧肺癌圍術期免疫治療研究進展,“夾心餅”有望成為新標準模式
*僅供醫學專業人士閱讀參考
在免疫時代,如何打出圍手術期的最優組合拳。
在我國,肺癌的發病率與死亡率常年居高不下。雖然近幾年放化療、靶向治療及免疫治療在晚期肺癌領域取得了長足的進展,但對於早中期肺癌而言,外科手術治療仍是其標準治療方案。近年來,肺癌手術技術不斷創新,圍術期治療策略不斷最佳化,這些發展為廣大患者帶來了切實的生存獲益。
如今,(NSCLC)治療模式取得革命性突破,以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療方案,貫穿NSCLC治療的各個階段。可手術NSCLC的治療格局被重塑,免疫新輔助、輔助、新輔助+輔助三明治治療模式成為可切除NSCLC的新選擇。對此,“醫學界”誠邀浙江大學醫學院附屬第一醫院胡堅教授就“NSCLC圍術期免疫治療進展”等相關話題進行分享與探討。
NSCLC圍手術期治療突飛猛進,免疫治療開闢了嶄新的治療道路
“手術+輔助治療”、“新輔助治療+手術”以及“新輔助治療+手術+輔助治療”是目前早期NSCLC主要的圍術期治療模式。既往多項關鍵性研究證明,免疫治療應用於三種圍術期治療模式下均可為患者帶來生存獲益。胡堅教授表示,關於免疫新輔助治療,III期研究CheckMate-816證實新輔助免疫聯合化療方案的臨床獲益,指出病理完全反應(pCR)與無事件生存期(EFS)相關,提示病理學指標可作為替代指標評估肺癌新輔助治療的療效[1]。術前進行免疫治療,主要目的是縮瘤降期、消除微轉移灶,以便手術進行。透過新輔助治療可初步評估腫瘤對免疫治療藥物敏感性,為後續治療做出合理規劃,最終實現提升總生存期的目的。
在手術後進行的免疫治療,目的是啟用全身的T細胞免疫應答,更好地殺傷殘餘癌細胞,清除手術中肉眼不可見的微小病灶,降低術後復發或轉移的風險。胡堅教授強調,NSCLC輔助免疫治療相關研究以IMpower010和 KEYNOTE091為代表。IMpower010研究結果顯示輔助化療後免疫維持治療改善了早期可切除NSCLC患者的無病生存期(DFS)[2]。新輔助及輔助免疫治療的廣泛應用為圍術期全程免疫治療模式的研究提供了實踐基礎,但遺留了如觀察終點的選擇、未達到主要病理緩解(MPR)的人群術後治療選擇及術後免疫維持治療對新輔助免疫治療的意義和影響等關鍵問題。
在圍術期夾心餅免疫治療的臨床研究中,II期研究LCMC3研究表明,在疾病控制方面,免疫新輔助治療後行手術,再用免疫單藥輔助治療的模式比單純新輔助免疫治療更有效[3]。此後,AEGEAN研究[4]作為“夾心式”模式首個取得陽性結果的III期研究,進一步為全程免疫治療提供了強有力證據。
“夾心餅”模式整合新輔助治療、輔助治療優勢,有望為早期患者帶來更優選擇
AEGEAN研究是世界範圍內首個公佈圍手術期免疫治療+新輔助化療具有顯著臨床獲益的III期臨床試驗,有望為可切除NSCLC患者帶來一種全新的治療模式,推動NSCLC正式進入圍術期免疫治療時代。胡堅教授表示,該研究探索了新輔助度伐利尤單抗聯合含鉑化療+度伐利尤單抗輔助治療用於IIA-IIIB(N2)期NSCLC患者的療效和安全性。該研究納入802例IIA-IIIB(N2)期NSCLC患者,III期患者約佔70%。III期內N2患者佔比接近70%。受試者按1∶1比例隨機分組,分別接受4週期新輔助度伐利尤單抗或安慰劑聯合含鉑化療,術後再分別接受12週期度伐利尤單抗或安慰劑治療。
胡堅教授介紹道,2023年美國癌症研究學會(AACR)年會公佈的AEGEAN研究中期分析結果表明[4],在新輔助化療基礎上,相較於安慰劑組,聯合度伐利尤單抗病理完全緩解(pCR)率從4.3%提升至17.2%,MPR率由12.3%提升到33.3%。另一主要終點EFS首次中期分析顯示,度伐利尤單抗和安慰劑治療組中位EFS分別為未達到和25.9個月(HR=0.68,p=0.003902)。在2023年世界肺癌大會(WCLC)上,AEGEAN研究進一步公佈了其手術結局的探索性分析資料[5],兩組分別有80.6%和80.7%的患者進行了以根治為目的手術,手術完成率分別為77.6%和76.7%,表明度伐利尤單抗治療不影響可切除NSCLC患者的手術機會,而且度伐利尤單抗組腫瘤完全切除率數值上更優(兩組R0切除率分別為94.7% vs 91.3%)。
在安全性方面,兩組患者術後恢復速度相似,在術後接受度伐利尤單抗和安慰劑治療的mITT患者中,可能與手術相關的不良反應發生率分別為40.2%和39.2%,其中3/4級不良反應發生率分別為8.4%和9.3%。根據Clavien-Dindo分級,兩組手術併發症發生率相近(59.1% vs 60.1%),多數為1/2級。
大型III期AEGEAN研究為早期患者帶來了高級別循證醫學證據,胡堅教授強調,AEGEAN研究結果證實了將新輔助和輔助免疫療法優勢相結合的圍手術期療法更具優勢,該方案可在原發腫瘤和淋巴結轉移灶存在時啟動抗腫瘤免疫,並在術前和術後清除殘留微轉移灶。首次中期分析時即觀察到EFS和pCR的明顯獲益,更新結果顯示,圍術期度伐利尤單抗免疫治療並不會對手術可行性、手術型別、手術方式和時機等有不利影響。圍術期免疫治療給患者帶來生存獲益的同時,安全性可控。該研究結果對於臨床實踐具有重要指導意義,有望為可切除NSCLC患者提供更優的治療選擇。
免疫圍手術期治療探索並未告一段落,精準化仍是探索
免疫治療作為早中期NSCLC圍術期治療的新希望,儘管已取得顯著進展,但仍面臨一些關鍵問題和挑戰,需要進一步研究及探索。胡堅教授表示圍手術期免疫治療是新型有效的治療策略,目前還需要更好的療效預測和預後標誌物,並對患者進行準確分層,以達到更為精準的圍手術期治療。“三明治”治療模式雖然展現出一定的優勢,但其最佳適用人群尚需進一步研究。確定哪些患者最能從這種治療模式中獲益,將有助於實現更精準的治療。
得益免疫治療等新興治療手段的發展,肺癌的多學科綜合診療(MDT)也有望取得進一步突破。胡堅教授指出,藉助MDT平臺整合不同學科專業,並利用大資料和人工智慧技術預測治療反饋,以此達到動態調整治療計劃、提高整體療效的目的,最終服務於患者生活質量的提升。目前,微小殘留病灶(MRD)對於根治性手術患者是一個具有預測價值的生物標誌物,同時可以評估術後輔助治療療效。MRD動態監測在NSCLC療效預測、預後評估和個體化治療決策中發揮了越來越大的作用,胡堅教授建議探索液體活檢技術在監測腫瘤負荷和治療反饋中的潛在應用效益,實時監測腫瘤動態變化,幫助發現並消除MRD,降低復發風險,延長患者生存。
專家簡介
胡 堅 教授
浙江大學醫學院附屬第一醫院
American Association for Thoracic Surgery(美國AATS)委員, 第四屆“國之名醫”
浙江大學求是特聘專家,“十三五”、“十四五”國家重點研發計劃專案首席及課題負責人
中華醫學會胸心血管外科學分會肺癌學組副組長,中國醫師協會胸外科醫師分會常委
中國醫療保健國際交流促進會理事/胸外科分會副主委,肺癌防治分會副主委
中國醫藥教育協會理事/肺癌醫學教育委員會副主委, 胸外科專業委員會副主委
中國抗癌協會腫瘤防治科普專業委員會常委,國家藥監局醫療器械技術評審中心評審專家
浙江省醫學會胸外科學分會創始主任委員,浙江省醫師協會胸外科醫師分會會長
浙江省預防醫學會肺癌預防與控制專委會主任委員
浙江省抗癌協會食管癌專業委員會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會常委
國家癌症中心國家腫瘤質控中心肺癌/食管癌質控專家委員會委員
國家胸外科質控中心專家委員會委員
中國抗癌協會肺部腫瘤整合康復專業委員會副主委
中國醫師協會胸外科醫師分會手汗症專家組主任委員
中華醫學會醫療鑑定專家庫專家
國家衛生應急處置指導專家
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參考文獻:
[1] Shao M, Yao J, Wang Y, et al. Two vs three cycles of neoadju vant sintilimab plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: neoSCORE trial[J].lung cancer: neoSCORE trial[J]. Signal Transduct Target Ther.2023, 8(1):146.
[2] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
[3] 陳越,劉穎,蔡若雪,等. 可切除非小細胞肺癌圍術期全程免疫治療模式的興起[J]. 中國腫瘤外科雜誌,2023,15(6):591-598.
[4] Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. 2023 AACR ANNUAL MEETING, 2023.
[5] Tetsuya Mitsudomi, et al. Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN). 2023 WCLC. OA12.05.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊,不代表本平臺觀點