冀連梅 | 孩子手足口或皰疹性咽峽炎，我為什麼不推薦使用利巴韋林？
兩週前，我寫了這篇科普 ， 再次給大家普及了利巴韋林的生殖毒性，又一次呼籲育齡期男女都要遠離利巴韋林。
我在文章中強調，根據國家藥監局2023年新發布的通告 :
女性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥後要嚴格避孕九個月才能備孕； 男性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥後要嚴格避孕六個月才能備孕。
在這篇公眾號文章的評論區，我看到有網友留言問我 ：
“我們這邊醫院確認手足口都會開這個利巴韋林噴劑可用否？”
我當即回覆： 不推薦，因為證據不足。
之後這位網友說她也這麼跟朋友說，但是大家都說醫生開了就可以用，她也回答不太上來。
這個問題普通家長確實不太好回答。
鑑於這屆家長的素質普遍偏高，我就從專業藥師的角度給大家提供一個有理有據的回答模板，供大家以後遇到此類問題時參考。
01
先從病因角度回答，告訴對方手足口病是由多種腸道病毒感染引起的傳染病，截止目前沒有特效的抗病毒藥。
國內的證據可以參考衛健委2018年釋出的《手足口病診療指南》(以下簡稱“指南”)，指南中有兩句話可以拿出來解讀一下。
第一句話是 ：
“目前尚無特效抗EV藥物（注意：EV指的是引發手足口病的腸道病毒英文首字母縮寫）”。
這句話和世界衛生組織《手足口病臨床管理和公共衛生應對指南》中的“手足口病的臨床管理主要是支援性治療，沒有特異性抗病毒藥物”一個意思。
也和美國疾病預防控制中心（CDC）官網上陳述的“手足口病的治療主要包括支援性護理，緩解發燒或口腔潰瘍引起的疼痛症狀，以及防止脫水”相一致，即此病沒有特效的抗病毒藥。
擷取自CDC官網
好在這個病和流感類似，已經有了預防重症手足口病的疫苗，而且絕大多數孩子得了它後，也可以靠自己的免疫力自愈，重症的孩子屬於極少數。
這可以用國家疾病預防控制局釋出的傳染病報告資料加以佐證。
2023年全年，全國總計報告手足口發病人數超過168萬例，死亡1例。
2024年1-4月，總計報告手足口發病人數超過15萬，無死亡病例。
根據以往的經驗，手足口發病高峰集中在6-7月份，預防重於治療。
資料來源：國家疾病預防控制局監測預警司
繼續解讀指南。
指南中的第二句話是：
“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應關注其不良反應和生殖毒性。”
這句話的後半句是國內外專家的共識，不用進一步解釋。
但前半句“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效”不是共識，指南中沒有提供可靠的證據支援。
而且，我檢索了很久，也沒有找到支援這半句話的可靠文獻，所以我們會看到在這份指南最後給出的手足口病臨床處置流程圖中，無論是門診治療，還是住院或ICU治療，主要治療部分都沒有利巴韋林的影子。
這從側面說明，指南制定專家組也認同利巴韋林不是治療手足口病的常規藥物。
手足口病臨床處置流程圖
擷取自《手足口病診療指南》（2018年版）
這時候如果你手裡剛好有利巴韋林這個藥品，你可能會指著說明書內容進一步問我：
為什麼說明書裡寫著 “用於病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峽炎、咽結膜熱或口咽部病毒感染”，或者說明書裡寫著“用於面板皰疹病毒感染”？
02
我不得不誠實地告訴你，這裡存在兩類問題你需要知道：
一類問題是有些利巴韋林劑型的說明書需要修訂；
另一類問題則是有些國外沒有劑型的利巴韋林需要更嚴格的監管。
咱先說藥品說明書需要修訂的問題。
如果你讀過我以往寫的科普文章，你可能知道了利巴韋林最早是在1972年由美國研發上市的。
但因為它的生殖毒性和溶血性貧血等嚴重不良反應，國外對這個藥物的臨床使用非常謹慎，只批准上市了四種劑型，分別是口服的片劑、膠囊劑和溶液劑，以及霧化的吸入劑。
李清芳等研究人員發表的《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》中，用一張圖表做了國內外利巴韋林劑型比較，我擷取過來，你可以看一下，一目瞭然。
擷取自李清芳等《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》
對於口服的劑型，國外批准的適應症是：
“與干擾素聯用，用於3歲及以上患有代償性肝病的慢性丙型肝炎患者。”
對於霧化吸入劑，國外批准的適應症是：
“用於治療呼吸道合胞病毒引起的嚴重下呼吸道感染的住院嬰幼兒……且僅用於治療嚴重的下呼吸道感染，因為絕大多數呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒病情輕微，有自限性（注：可自愈），不需要住院或抗病毒治療。”
我們為什麼要關心國外批准的利巴韋林說明書上適應症呢？你可能會有這樣的疑問。
那是因為根據國家藥監局藥品審評中心釋出的《化學藥品說明書及標籤藥學相關資訊撰寫指導原則（試行）》要求：
“對於仿製藥，藥學資訊原則上應與參比製劑資訊保持一致。”
看不懂這句話？
彆著急，等我解釋了什麼是“仿製藥”，什麼是“參比製劑”你就懂了。
簡單來說，仿製藥就是模仿最早上市的藥品（也叫“原研藥品”）而生產的藥品，參比製劑就是原研藥品。
所以那句話的意思就是仿製藥說明書上的藥學資訊應該和原研藥品說明書上的資訊一致。
國外批准上市的利巴韋林片劑、膠囊劑和霧化吸收劑等原研藥品，我們國家藥監局把它們列為了參比製劑。
以片劑為例，它的參比製劑是Roche（羅氏）製藥公司生產的、商品名叫做Copegus的利巴韋林片(見下圖)。
擷取自國家藥監局釋出的《仿製藥參比目錄》（第三十五批）
因此，國內上市的與國外劑型一樣的利巴韋林，說明書資訊都應該與這些原研藥品一致。
換句話說，口服和霧化吸入利巴韋林說明書上適應症的內容不應該含有“用於治療病毒性上呼吸道感染”以及“面板皰疹病毒感染”之類的內容，這些劑型的利巴韋林需要修訂說明書。
那國外沒有批准上市的利巴韋林劑型就可以隨便寫適應症嗎？ 比如注射劑、顆粒劑、噴霧劑、滴鼻劑、氣霧劑等下圖框出來的所有劑型。
擷取自李清芳等《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》
答案是不能。
按照我們國家藥品註冊分類，這些劑型的利巴韋林屬於改良型新藥類別，有著更嚴格的研發和上市監管要求。
根據藥監局藥品審評中心釋出的《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》，在已知活性成分基礎上對藥物結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應症等進行最佳化的，都屬於改良型新藥。
再根據《化學藥改良型新藥臨床藥理學研究技術指導原則（試行）》中對新增適應症的要求：
“應提供新增適應症擬定用法用量的選擇依據……如新增適應症涉及特殊人群，必要時應開展特殊人群的PK研究和/或群體PK研究。”
這裡的PK是藥物代謝動力學的英文縮寫，指的是藥物在體內的吸收、分佈、代謝和排洩過程。
兒童屬於特殊人群，尤其需要這些研究資料確保兒童用藥安全。
所以你看，這類國外沒有劑型的利巴韋林，需要做的可不是單純修訂藥品說明書這麼簡單。
而是需要把說明書上這些未進行該項實驗的欄目，都用真實去做的臨床試驗研究結果填寫進去，才能讓我們真正放心給兒童使用。
擷取自2022版利巴韋林氣霧劑說明書
綜上所述，最後我再強調一下結論：
因為證據不足，所以我不推薦給患了手足口病或皰疹性咽峽炎的孩子使用利巴韋林。
當前正值手足口病和皰疹性咽峽炎的流行高峰期，我希望這份回答模板能夠在這個時候幫助到大家，用有理有據的理由去說服身邊的朋友，不要給孩子使用利巴韋林。