BRAF突變妊娠期重症肺癌患者，雙靶治療扭轉頹勢
*僅供醫學專業人士閱讀參考
達拉非尼+曲美替尼——ECOG 4分患者的完美逆襲
在妊娠期間診斷是一種相對罕見的現象，發病率約為1/1000-1500例。其中，又以乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤等惡性腫瘤較為常見[1-3]，而肺癌雖是女性第二大常見癌症型別，但妊娠期肺癌則比較罕見。自1953年以來，僅有66例經病理學證實的妊娠期肺癌報道[4]，患者中位年齡為36歲（17-45歲），中位孕齡為 27.3 個月（8-38 周），其中非小細胞肺癌（NSCLC）佔82%，97%患者確診時處於晚期（III-IV期）並伴有多處轉移。然而，現代社會的發展帶來了許多變化，包括女性在經濟、職業方面的地位提升、懷孕年齡的推遲、年輕女性吸菸人數的增加等多種因素共同導致育齡婦女肺癌發病率的上升。
本期“少靶實戰薈”將分享一個病例：一名孕4月的女性，肺部病情迅速惡化，經過積極治療無效後，不得已終止妊娠，最終確診為BRAF V600E突變陽性晚期肺腺癌，患者接受了“達拉非尼聯合曲美替尼”雙靶治療，危重的病情迅速得到逆轉。至今，該患者的無進展生存期（PFS）已達24個月。本案例為今後妊娠期肺癌的治療提供了寶貴的經驗。此病例由江蘇省崑山市第一人民醫院虞樂群教授提供，同時邀請蘇州大學附屬第二醫院施敏驊教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：女，35歲 ；孕4月
初診時間：2022年4月1日
初診主訴：咳嗽、咳痰2周，伴右側胸痛1周
既往史：既往無特殊病史，否認吸菸、飲酒史，否認家族性病史
外院檢查：
血常規：WBC 13.5*10^9/L，N74.4%，L13.6%，Hb103g/L，PLT 356*10^9/L
外院B超：右側胸腔積液
➤診斷過程
入院查體：T37.8℃，輕度貧血貌，淺表淋巴結（-），右肺呼吸音低，左下肺少許溼囉音，心律齊，心率92次/分，雙下肢輕度水腫
初步診斷：肺部感染、胸腔積液、妊娠狀態
初步治療：予以抗感染和平喘治療，並進行胸腔穿刺。
完善檢查：
血常規：WBC12.85*10^9/L，Hb98g/L，D-二聚體：5.83，PCT：0.18ng/mL，CRP：6.68mg/dL
胸腔積液檢測相關報告：
圖1. 2022年4月2日 胸腔積液常規報告
圖2. 2022年4月2日 胸腔積液生化檢測報告
圖3. 2022年4月2日 胸腔積液腺苷脫氨酶（ADA）檢測報告
圖4. 2022年4月2日 胸腔積液結核及耐藥基因快速診斷報告
圖5. 2022年4月2日 胸腔積液腫瘤標誌物檢測報告
血清腫瘤標誌物：甲胎蛋白（CEA）、糖類抗原125（CA125）、鐵蛋白和神經元特異性烯醇化酶（NSE）的指標異常升高
圖6. 2022年4月2日 血清腫瘤標誌物檢測報告
胸腔積液病理報告：
圖7. 2022年4月7日 胸腔積液病理報告
初步治療結果：仍持續發熱伴咯血、面部及雙下肢水腫和呼吸困難加重；進行性貧血
二次診斷：胸腔積液（炎症？結核？腫瘤？）、肺部感染、妊娠狀態
二次治療：加強抗感染、加強支援（輸紅細胞、白蛋白、營養支援）治療
二次治療結果：上述病情仍無改善且進一步加重
終止妊娠、進一步完善檢查：
2022年4月15日，溝通後患者簽字同意終止妊娠，予胸部增強CT和CT下肺動脈造影（CTPA）檢查：
圖8. 2022年4月15日 CTPA檢查報告
2022年4月18日，行經皮肺穿刺活檢術
2022年4月23日，行引產術，4日後娩出胎兒
2022年4月25日，病理及免疫組化結果：差分化腺癌
圖9. 2022年4月25日 CTPA檢查報告
2022年4月29日，全身PET-CT提示：1.右側胸腔惡性佔位（癌肉瘤？胸膜惡性間皮瘤？）伴胸膜、縱隔浸潤，右肺壓迫性不張，右側胸腔包裹性積液 2.左肺少許炎性纖維灶 3. 人工流產術後改變，子宮飽滿伴密度不均，盆腔少量積液；餘無明顯異常
圖10. 2022年4月29日 全身PET-CT
2022年5月19日，基因檢測報告（組織）：BRAF Exon 15 c.T1799A（p.V600E）突變陽性
圖11. 2022年5月19日 基因檢測報告（組織）
最終診斷：右肺差分化癌，伴胸膜、縱隔、淋巴結轉移；cT4N2M1a；IVA期；BRAF V600E突變陽性；PD-L1表達陽性（TPS=60%，CPS=65）；ECOG評分：4分
➤治療經過
2022年5月19日，患者開始口服“達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qn）”靶向治療。
➤療效評估
雙靶治療前後的血液指標變化：
圖12.雙靶治療前後的血紅蛋白和白蛋白指標變化趨勢圖（持續回升）
圖13. 雙靶治療前後的白細胞和C-反應蛋白指標變化趨勢圖（持續回落）
雙靶治療前後的影像學變化：
圖14. 雙靶治療前後的胸部CT病灶（右肺病灶）大小變化圖
治療第2天開始，患者的呼吸困難、咯血、發熱、水腫等症狀逐漸好轉，食慾及睡眠好轉。2022年6月7日，患者臨床症狀明顯改善，無明顯咳嗽，胸悶氣喘，胸痛發熱。2022年6月29日，首次療效評估：右肺病灶縮小明顯，ECOG改善明顯，炎性及貧血相關指標好轉（如圖12-13所示），達到部分緩解（PR），無明顯不良事件（AE）。
後續患者定期接受複查和隨訪（如圖14所示），右肺病灶仍持續縮小。目前患者的ECOG評分：0分，療效評估：PR（有過CR）。至今，（2024年5月末次隨訪），患者的PFS已達24個月。
專家點評
患者為妊娠婦女，患者雖已有咳嗽、咳痰2周的表現，但直到出現胸痛和胸腔積液才引起自身關注。經過住院期間對胸腔積液各項化驗指標的深入分析，為縮小鑑別診斷範圍提供了關鍵線索。而病理報告的陽性結果，對確診起到了決定性作用。考慮到患者的病情持續惡化且治療無改善，醫生果斷建議患者終止妊娠，以便更全面地進行檢查和治療，這一決策顯示了對延長患者生存，提高生活質量的考量，也符合醫學倫理的基本原則。
對於IVA期的差分化肺癌患者，治療選擇有限。所幸，基因檢測發現了BRAF V600E突變陽性，為該患者後續的靶向治療提供了依據。對於BRAF V600突變的肺癌，近年來多個臨床研究已經驗證了達拉非尼+曲美替尼的抗腫瘤效果遠優於化療和免疫治療[5]。尤其是在BRF113928研究[6-7]中，提示無論是一線還是後線治療，雙靶方案均具有更高的客觀緩解率（ORR）、更長的PFS和總生存期（OS），在該研究中，超過半數的患者獲得了2年生存獲益，超過1/5患者實現了5年長生存，開創了BRAF突變NSCLC患者的生存新高度。而中國肺癌註冊臨床研究[8]也顯示初治或經治的BRAF V600突變NSCLC患者可從雙靶治療中一致獲益，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，疾病控制率（DCR）更是達到95%，並且治療的安全性特徵與全球註冊研究所報告的一致。
基於BRF113928的研究結果，雙靶方案在2017年被歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA），分別獲批BRAF V600突變晚期NSCLC和BRAF V600E突變晚期NSCLC的適應證。我國國家藥品監督管理局（NMPA）也於2022年3月，批准雙靶方案用於治療BRAF V600突變的晚期NSCLC患者，改變了我國BRAF突變肺癌領域“無靶向藥可用”的僵局，隨後雙靶方案也於2023年3月順利進入醫保。基於此，在2023年釋出的中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南中[9]，更是將雙靶方案的一線治療“上調”至Ⅰ級推薦，這也意味著雙靶方案在我國已經具備了強有力的循證醫學證據，同時臨床可及性也大幅提升。
上述案例中的患者接受了達拉非尼+曲美替尼的雙靶治療，在治療第二天，患者的呼吸困難、咯血、發熱、水腫等症狀逐漸好轉，食慾及睡眠好轉，生活質量得到了非常高的提升。患者在治療一個月後，首次療效評估就達到PR，後續患者定期接受複查和隨訪，右肺病灶仍持續縮小，療效評估持續改善。雙靶方案長期獲益且兼具良好安全性的特點在該病例得到很大的體現，這有力地證明精準醫療在肺癌治療中的巨大潛力，並提示我們應進一步研究針對BRAF突變的靶向治療在肺癌中的作用。
綜上，妊娠期BRAF突變肺癌實屬罕見，該病例的診斷及處理過程反映出醫患雙方客觀權衡利弊後的共同擔當。對於臨床醫生來說，如何更早地識別、評估和治療妊娠期肺癌仍是一個重要的挑戰和研究方向。隨著新藥和新技術的不斷湧現，有望為這類患者提供更多安全有效的治療選擇。
點評專家簡介
施敏驊 教授
醫學博士、主任醫師、教授、博士生導師
蘇州大學附屬第二醫院呼吸與危重症醫學科主任
中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員
江蘇省醫學會呼吸病學分會常務委員、肺癌學組副組長
江蘇省醫師協會呼吸醫師分會副會長、肺癌學組組長
江蘇省研究型醫院學會肺結節和肺癌MDT專業委員會副主任委員
江蘇省中西醫結合學會呼吸病學分會常務委員
蘇州市醫學會呼吸病專業委員會副主任委員
《中華結核和呼吸雜誌》編委、《國際呼吸雜誌》編委
病例提供專家簡介
虞樂群 教授
江蘇省崑山市第一人民醫院呼吸與危重症醫學科副主任
主任醫師 碩士研究生導師
中國老年保健協會呼吸專業委員會委員
江蘇省醫師協會呼吸醫師分會委員
江蘇省醫師協會呼吸醫師分會肺癌學組委員
蘇州市醫學會呼吸專業委員會委員
蘇州市醫學會睡眠醫學專業委員會委員
崑山市醫學會呼吸專業委員會副主任委員
主持及參與省市級課題三項，多次獲蘇州市科技進步雙杯獎、
蘇州市新技術獎、蘇州市優秀論文獎
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參考文獻：
[1]Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poenamagna, not anymore. Eur J Cancer 2006;42(2):126–40.
[2]Voulgaris E, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: a comprehensive review. Surg Oncol 2011;20(4):e175–85.
[3]Pentheroudakis G, Pavlidis N. Gastrointestinal, urologic and lung malignancies during pregnancy. Recent results in cancer research, vol. 178; 2008.
[4]Mitrou S, Petrakis D, Fotopoulos G, et al. Lung cancer during pregnancy: A narrative review[J]. Journal of advanced research, 2016, 7(4): 571-574.
[5]趙媛媛,周建英,範雲等.BRAF V600突變型非小細胞肺癌的治療進展[J].中國癌症雜誌,2021, 31(12): 1145-1152. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.12.001.
[6]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115
[7]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16
[8]Fan Yun,et al.EP08.02-052.WCLC 2022.
[9]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌診療指南［M］.北京:人民衛生出版社，2023: 1-187．
MCC碼TML0024522-60116；
素材生效日2024.06.12；素材失效日2025.06.12
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點