2024ASCO｜畢鋒、郝繼輝教授：CLDN18.2靶點治療新策略，IBI389展露新希望

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IBI389治療晚期PDAC，安全有效，前景可期

2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於2024年5月31日至6月4日在美國芝加哥舉行。作為全球最有影響力的臨床腫瘤學會議之一，ASCO年會上各國知名臨床醫生齊聚一堂，共同探討國際最新研究進展。近年來，針對claudin 18.2（CLDN18.2）靶點的相關治療策略正在如火如荼探索之中。CLDN18.2在癌組織中廣泛表達，尤其在、胃癌和食管癌等消化系統腫瘤中存在特異性高表達。本屆大會中，一項關於“抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體IBI389用於晚期胰腺導管腺癌（PDAC）的安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究”（摘要4011）精彩亮相。醫學界腫瘤頻道特邀畢峰、郝繼輝教授對此研究進行深入解讀。

研究背景

CLDN18.2在多種中表達。特別是在PDAC中，近60%的患者腫瘤存在CLDN18.2表達，這凸顯了其作為新的抗腫瘤治療靶點的巨大潛力。IBI389作為一種抗CLDN18.2/CD3雙特異性抗體，透過連線T細胞受體複合物中的CD3分子與腫瘤細胞膜上的CLDN18.2抗原，成功誘導了抗腫瘤免疫反應。在本屆ASCO大會上報告了該項針對PDAC患者的Ⅰ期研究的初步結果，該研究旨在評估IBI389的安全性和療效。

研究方法

研究納入標準治療失敗或不耐受的CLDN18.2陽性區域性晚期、難治性或轉移性PDAC患者。在研究的兩個階段——劑量爬坡和劑量擴充套件階段，IBI389單藥透過靜脈注射給藥，共涉及12個劑量水平（0.003-600µg/kg），給藥頻率根據具體情況為Q3W或Q2W。在≥30µg/kg的劑量水平下，採用3-10µg/kg的遞增給藥策略。本研究的主要研究終點是評估IBI389的安全性。次要目研究終點則是由研究者根據RECISTv1.1標準評估的療效，包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

研究結果

截至2024年5月11日，共入組了72例CLDN18.2陽性PDAC患者（男性：62.5%，女性：37.5%，中位年齡：60.0歲）。所有患者既往均接受過至少1線抗腫瘤治療，55.6%的患者接受過至少兩線抗腫瘤治療。44.4%的患者腫瘤組織中CLDN18.2免疫組化（IHC）2/3+的腫瘤細胞比例小於40%，52.8%的患者腫瘤組織中CLDN18.2 IHC 2/3+的比例≥40%。總體安全性可控，且在CLDN18.2陽性晚期PDAC患者中觀察到初步療效。有27例 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的患者接受了600µg/kg的治療，且至少接受了一次腫瘤療效評估。其客觀緩解率（ORR）為29.6%，確認的客觀緩解率（cORR）為25.9%，疾病控制率（DCR）為70.4%。其中18例CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的患者cORR為38.9%，DCR為66.7%。在29例 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%接受了600µg/kg劑量治療的患者中，中位無進展生存期（PFS）尚未達到，48.3%的患者發生了PFS事件，3個月的PFS率為57.1%。探索性研究提示基線時腫瘤組織中的CD3+T細胞計數在應答者與非應答者之間未顯示出顯著差異。

研究結論

IBI389在晚期PDAC患者中顯示出可管理的安全性特徵。在包括CLDN18.2表達相對較低的患者中初步療效喜人。

專家點評

胰腺癌是世界上腫瘤相關死亡率居第七位的惡性腫瘤，大約有80%的患者在初診時就被診斷為轉移性或者區域性進展期胰腺癌[1-3]。中國資料與世界資料趨於一致，胰腺癌的發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別位列第6位[4]。根據美國癌症協會的資料，儘管近十年來中晚期胰腺癌患者的5年生存率有所提高，從5%升至10%，但這一數字相較於其他常見惡性腫瘤而言，仍處於極低水平[5]。近年來，隨著分子靶向、免疫治療的進展，各種新藥物、新療法向胰腺癌發起挑戰。目前，NCCN指南建議對所有區域性進展期或轉移性胰腺癌患者進行基因檢測，指導胰腺癌患者的靶向/免疫治療和遺傳性評估[6]。

本研究顯示，在600µg/kg組且CLDN18.2表達≥10%（免疫組化2+/3+）的患者中，IBI389展現了初步療效，且總體安全性可控，未出現嚴重的細胞因子釋放綜合徵。這一結果為胰腺癌的精準治療提供了新的方向，也為未來的研究提供了重要的參考。

未來面對胰腺癌這一治療難題，需要從多個角度進行探索。首先，加強對胰腺癌流行病學的研究，深入瞭解其發病機制和誘因，為預防和控制胰腺癌提供科學依據。其次，加強胰腺癌的早期篩查和診斷技術研究，提高胰腺癌的早期發現率，為患者爭取更多的治療機會。此外，還需要進一步探索胰腺癌的精準治療策略，如針對特定基因突變的靶向藥物研發、免疫治療等，以期提高胰腺癌的治療效果，延長患者的生存期。

總之，胰腺癌的治療仍然面臨諸多挑戰，但隨著科技的進步和研究的深入，未來胰腺癌的治療將會取得更多的突破。

專家簡介

畢 鋒 教授

教授/主任醫師 博士生導師

四川大學華西醫院腫瘤內科 主任

訊號轉導及分子靶向治療研究室 主任

中國生物醫學工程學會腫瘤分子靶向治療專委會 主任委員

中國研究型醫院學會腫瘤分會 副主任委員

中國老年醫學會腫瘤分會 副會長

中國醫師協會結直腸腫瘤內科治療專委會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會膽道腫瘤專家委員會 副主任委員

四川省衛健委腫瘤內科 首席專家

國家傑出青年科學基金 獲得者

胰腺癌是惡性程度極高的腫瘤,儘管消化系統腫瘤的診療水平在不斷進展,但胰腺癌的5年生存率僅為5%~10%[7]。相比於其他惡性腫瘤，胰腺癌無論從診斷上，還是從治療效果上對醫生來說都是一種巨大的挑戰。胰腺癌的發生、發展、轉移受到多種基因調控，其機制仍未完全闡明,早期臨床診斷十分困難，患者初診時已多為晚期，超過80%的患者在確診胰腺癌時已失去了手術機會[7]。而胰腺癌治療藥物的發展遠遠落後於其他惡性腫瘤，如與肝細胞癌、、結直腸癌等領域的進展相比，均存在明顯的差距。目前，對於不可切除的區域性晚期和復發轉移胰腺癌，主要治療手段是化療。然而，高度異質性、複雜的腫瘤微環境、易抗藥性使胰腺癌的治療困難重重。

近年來，分子靶向治療和免疫治療的顯著突破為胰腺癌的治療帶來了新的曙光，多種新藥和新療法的問世，為治療這一疾病提供了更多可能性。本研究中，IBI389在CLDN18.2陽性PDAC患者中展現了初步療效。在600µg/kg劑量下，CLDN18.2表達≥10%的患者中觀察到了藥物的有效治療作用，其ORR和DCR均達到了較高的水平，且安全性可控。儘管中位緩解持續時間和無進展生存期尚未達到，但這一結果無疑為胰腺癌的治療帶來了新的希望。

展望未來，胰腺癌的治療策略需要更加精準和個體化。隨著對胰腺癌分子機制研究的深入，有望開發出更多針對特定分子靶點的藥物，此外，免疫治療、細胞治療等新型治療手段也將為胰腺癌的治療帶來更多的可能。

總之，胰腺癌的治療仍然面臨著巨大的挑戰，但隨著科研技術的不斷進步和新型治療手段的出現，未來胰腺癌的治療效果將得到顯著提升，患者的生存期和生活質量也將得到顯著改善。

專家簡介

郝繼輝 教授

主任醫師、博士生導師

天津醫科大學校長

天津市腫瘤醫院院長

國家傑出青年科學基金獲得者

“長江學者”特聘教授

國家“萬人計劃”科技創新領軍人才

科技部重點領域創新團隊帶頭人

百千萬人才工程國家級人選

國家衛生健康突出貢獻中青年專家

國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心執行副主任、藥物成藥性評價與系統轉化全國重點實驗室副主任、天津市消化系統腫瘤重點實驗室主任

國家腫瘤質控中心胰腺癌質控專家委員會主任委員

中國抗癌協會常務理事、天津市抗癌協會理事長

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會候任主委

中國抗癌協會胰腺癌專業委員會副主任委員

《Cancer Biology & Medicine》、《中國臨床腫瘤》執行主編

以第一完成人獲得教育部高等學校科學研究優秀成果獎（科學技術）一等獎、天津市自然科學特等獎、天津市科技進步一等獎、華夏醫學科技獎科學技術一等獎、中國抗癌協會科技獎一等獎和中華醫學科技獎醫學科學技術獎等科技獎勵10餘項

主持國家重點研發計劃、國自然重點專案等省部級以上課題10餘項

以第一作者或通訊作者（含共同）在Gut、Gastroenterolog、 Adv.Sci.、Nat.Commun.、J Exp.Med.、 Cancer Res.等權威期刊發表論文百餘篇

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參考文獻：

[1]. Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,et al.Cancer statistics,2021[J].CACancer clin,2021,71(1):7-33.

[2]. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA CancerJClin,2021,71(3):209-249.

[3]. Mizrahi jD,Surana R,Valle jW,et al.Pancreatic cancer[J].Lancet,2020,395(10242):2008-2020.

[4]. Bingfeng Han,et al.Cancer incidence and mortality in China,2022,Journal of the National Cancer Center(2024) .

[5]. 中國抗癌協會胰腺癌專業委員會. 中國抗癌協會胰腺癌整合診治指南(精簡版).中國腫瘤臨床.2023;50(10):487-496.

[6]. 《胰腺癌NCCN指南2024.v1版》

[7]. 王然,陳江,李巨集宇,等.胰腺癌研究37年及展望[J].臨床內科雜誌,2023,40(09):577-580.

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點