李惠平教授：新藥研究層出不窮，引領乳腺癌精準診療新紀元

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INAVO120、DB06、FABULOUS研究深入解讀。

乳腺癌是一種分子水平異質性很高的惡性，病理分型結合分子標誌物已成為常規診斷方式。近年來乳腺癌領域不同靶點新藥探索層出不窮，相關研究進展驚喜不斷。諸如抗HER2 ADC藥物、PI3K/AKT/mTOR（PAM）訊號通路抑制劑、PARP抑制劑等均已證實其在不同分子分型乳腺癌中發揮著重要治療價值。為此，我們特邀北京大學腫瘤醫院李惠平教授針對近期國際腫瘤大會中報告的INAVO120、DESTINY-Breast（DB）06、FABULOUS研究等重要成果進行解讀，這些研究結果或在“精準治療”時代背景下為有治療靶點的不同分子分型乳腺癌提供新的治療思路。

把脈PAM通路：INAVO120研究為PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期的一線治療新選擇

PAM通路包括 PIK3CA、AKT1 和PTEN等基因，是HR+乳腺癌中最常見的突變通路， 該通路過度活化與內分泌治療耐藥高度相關。其中 PIK3CA 在全球 HR+乳腺癌中的突變率為 30%~50%， 我國人群PIK3CA突變率為43%~49%，主要熱點突變發 生於螺旋域（E542K 和 E545K）或激酶域（H1047R）[1]。

INAVO120研究旨在解決HR+/HER2-乳腺癌患者在臨床實踐中的難題，很多接受晚期一線治療的患者都是輔助內分泌治療耐藥導致疾病進展，而PI3K訊號通路的異常導致對內分泌治療耐藥。對於內分泌治療耐藥的患者，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群是標準治療方案，但對於PIK3CA突變的患者，該方案難以起到令人滿意的療效，INAVO120研究精準切中該部分人群未被滿足的臨床需求。Inavolisib是新一代PI3K抑制劑，兼具高選擇性抑制PI3Κα與特異性降解PI3Κα突變蛋白功能的獨特雙重作用機制。

III期INAVO120研究旨在評估Inavolisib或安慰劑聯合哌柏西利和氟維司群在PIK3CA突變的HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。入組患者在輔助內分泌治療期間或治療完成後12個月內發生疾病進展，且既往未接受過針對局晚/轉移性疾病的治療，兩組分別有67.1%和64.0%的患者屬於內分泌繼發耐藥，入組患者既往幾乎未曾接受過CDK4/6抑制劑輔助治療。

圖1. INAVO120研究設計

2023年SABCS大會首次公佈該研究結果[2]，中位隨訪21.3個月時，兩組的PFS分別為15.0個月和7.3個月，Inavolisib組將PFS延長了1倍，降低了57%的疾病進展或死亡風險（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.0001）。而既往CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的關鍵臨床研究中，HR通常在0.5左右。無論是不同區域，絕經前/後、肝轉移是/否、原發內分泌耐藥/繼發內分泌耐藥等關鍵性亞組中，Inavolisib+哌柏西利+氟維司群三聯方案組均觀察到與總人群一致的獲益趨勢。

圖2. INAVO120研究中研究者評估的PFS

OS資料目前仍未成熟，但已觀察到顯著獲益趨勢：Inavolisib組和安慰劑的中位OS分別為NE和31.1個月（HR=0.64，95%CI 0.43-0.97，P=0.0338）。ORR和CBR也觀察到明顯優勢，Inavolisib組ORR為58.4%，比安慰劑組提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%）；CBR為75.2%，相比安慰劑組提高了28.2%（75.2% vs. 47.0% ）。

圖3. INAVO120研究中OS結果

2024年ASCO大會公佈了INAVO120研究的更新資料[3]，結果顯示，中位隨訪21.3個月時，兩組的中位PFS2（從隨機化至第二次進展或死亡的時間）為24.0個月 vs 15.1個月（分層HR=0.54，95%CI：0.38-0.77）。這表明PFS獲益可延續到後線，並不明顯影響患者的後續治療獲益。作為OS成熟之前的一箇中間獲益指標，PFS2的改善進一步提示了Inavolisib組患者長期生存獲益的趨勢。兩組分別有40.4%和50.0%的患者接受後續治療，其中Inavolisib組61.5%的患者接受化療，安慰劑組中73.2%的患者接受化療。兩組至首次化療的時間（TTFC）分別為NE vs 15.0個月（未分層HR=0.54，95%CI：0.37-0.78）。TTFC的延長意味著患者能夠推遲至後續化療的時間，進一步延長其內分泌聯合靶向治療獲益時長，從而保障患者的生活質量，最佳化全程管理路徑。對於PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Inavolisib三聯方案或可作為一種潛在的一線治療選擇。

圖4. PFS2（上）和TTFC（中）療效結果

提高對HER2狀態的關注：DB06研究為內分泌經治後患者提供更前線治療機會，且或可拓寬抗HER2治療邊界至HER2超低表達

靶向HER2的ADC藥物T-DXd的出現為HR+/HER2低表達患者帶來了治療曙光。DB04研究是T-DXd在HER2低表達乳腺癌領域的首個III期臨床試驗，且基於該研究的突破性成果，HER2低表達被識別為乳腺癌新的靶向治療亞型。

相比DB-04研究，DB-06研究治療線進一步前移，納入內分泌治療後進展、尚未接受化療的患者，這或將推進治療方案的前線應用，使符合條件的轉移性乳腺癌患者儘早獲益於T-DXd的治療。第二，與僅納入HER2-low患者的DB-04研究不同，DB-06研究還納入了152名HER2-ultralow的患者，定義為HER2 IHC0伴有膜染色，即IHC＞0且＜1+的患者，大約20-25%的HR+/HER2-乳腺癌為HER2-ultralow。

DB06研究入組患者既往未曾接受過針對晚期或轉移性乳腺癌的化療，且在開始使用內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑一線治療後6個月內疾病進展，或在轉移性乳腺癌階段接受過至少兩線內分泌治療，或在開始輔助內分泌治療≤24個月內復發。主要研究終點為HER2低表達組的PFS（BICR評估）。

2024年ASCO大會首次公佈研究結果[4]，在HR+/HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉移性乳腺癌患者中，T-DXd相比化療表現出統計學顯著且具有臨床意義的PFS改善（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。並在ITT人群中觀察到相同獲益趨勢。

圖5. HER2低表達人群經BICR評估的PFS

預設的探索性分析顯示，HER2超低表達與HER2低表達患者具有一致的PFS（13.2個月 vs 8.3個月，HR=0.78，95% CI 0.50-1.21）獲益趨勢。儘管OS資料尚不成熟（第一次中期分析時成熟度為 34.9%），但從生存曲線上看，T-DXd相比化療組已經顯示出積極的獲益趨勢，兩組12個月OS率分別為84.0% vs 78.8%（HR=0.75，95% CI 0.43-1.29）。

圖6. HER2超低表達人群經BICR評估的PFS和OS

此外，T-DXd在HER2低表達、ITT以及HER2超低表達人群中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，確認的ORR分別達到56.5%、57.3%、61.8%，其中HER2超低表達組中，T-DXd的ORR獲益是TPC組（26.3%）的2倍多，顯示出與HER2低表達患者一致的獲益趨勢。

圖7. T-DXd組及化療組的抗腫瘤活性

DB-06研究的公佈為標準內分泌治療進展的HR+/HER2-low或HER2-ultralow轉移性乳腺癌患者進一步推遲化療提供了可能。同時，DB-06研究呼籲臨床進一步關注乳腺癌患者HER2表達狀態，細分人群，針對人群給予更精準治療。T-DXd在DB-04研究中的顯著成果，改變了以往乳腺癌治療中非陽即陰的二分法觀念，確立了其在HER2-low轉移性乳腺癌治療中的優選地位。DB-06研究進一步拓展了HER2 IHC 0~1+人群，並在這一特定患者群體中初步驗證了T-DXd的療效與安全性。HER2-low臨床治療分型的提出，以及HER2-ultralow亞型從抗HER2 ADC治療中獲得的獲益，表明傳統的乳腺癌治療分型仍存在侷限，啟示未來乳腺癌的診療將朝著更為精準的方向發展。這也再次引發了領域學者對於HER2低表達下限的思考和探討，為病理學家帶來了精準診斷和區分HER2超低表達的新挑戰與新思考。

乳腺癌精準治療漸入佳境，PARP抑制劑探索逐步深入：FABULOUS研究將支援氟唑帕利±阿帕替尼作為攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉移性乳腺癌的有效治療新選擇

III期FABULOUS研究旨在評估氟唑帕利聯合或不聯合阿帕替尼(VEGFR2抑制劑)治療胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。

圖8. FABULOUS研究設計

早在2023年12月，FABULOUS研究就已宣佈達到主要研究終點。2024年5月9日，該研究結果在ESMO虛擬全體會議（ESMO Virtual Plenary）中正式公佈[5]。中期分析顯示，截至2023年12月，觀察到的BICR評估的PFS事件數為141，達到了期中分析的節點[計劃在發生約139個BICR評估的PFS事件時（約70%的目標事件）]。共203例患者隨機分組並納入療效分析，入組人群中HR+患者約佔60%，HR-患者約佔40%；超過70%的患者既往接受過≥1線化療。

療效資料顯示，在BICR評估的PFS方面，氟唑帕利+阿帕替尼的中位PFS長達11.0個月，顯著優於化療組的3.0個月（HR=0.27，95%CI：0.17-0.43，p<0.0001），疾病復發和死亡風險降低73%；氟唑帕利單藥相比化療組也觀察到一致的獲益趨勢（6.7個月 vs 3.0個月，HR=0.49，95%CI：0.32-0.75，p=0.0004），疾病復發和死亡風險降低51%。並且，氟唑帕利+阿帕替尼相比氟唑帕利單藥組也顯示出PFS顯著改善（11.0個月 6.7個月，HR=0.60，95%CI：0.40-0.91，p=0.0079）。

圖9.FABULOUS研究中BICR評估的PFS

OS資料尚未成熟，儘管從化療組交叉至氟唑帕利組的比例為39.4%。但與化療組相比，氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥治療組均觀察到OS獲益趨勢，中位OS總體上有近10個月的延長。

圖10.FABULOUS研究中OS結果

此外，與化療相比，氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥治療組的ORR、DCR、中位DoR均在數值上有所提高。

圖11. FABULOUS研究中BICR評估的腫瘤應答

總體而言，FABULOUS研究達到了主要終點和關鍵次要終點（即BICR評估的PFS），並且氟唑帕利+阿帕替尼或氟唑帕利單藥治療組相比化療，其OS均有改善趨勢。不良反應特徵譜和嚴重程度與既往關於氟唑帕利和阿帕替尼的研究報道一致。

基於該研究成果，氟唑帕利於2024年4月19日已被中國藥品審評中心（CDE）納入優先審評通道，其適應症為氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼用於伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的HER2陰性乳腺癌患者的治療。期待這一適應症早日獲批，為攜帶胚系BRCA突變的HR+晚期乳腺癌以及TNBC患者帶來新的有效治療選擇。

總 結

INAVO120研究或為PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來一線治療新選擇。DB06研究也進一步提升我們對HER2狀態的關注，尤其是CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2低表達和HER2超低表達人群。FABULOUS研究的聯合治療方案也為攜帶胚系BRCA突變的復發轉移乳腺癌人群帶來了治療新選擇。

目前分子分型仍是指導乳腺癌臨床診療的重要依據。ADC藥物的快速發展，尤其是新一代ADC藥物T-DXd、戈沙妥珠單抗等在乳腺癌治療中的優異表現，使人們認識到提高乳腺癌診斷準確性的重要價值。且隨著醫學科學技術的進步和發展，尤其是NGS技術的快速發展引領著乳腺癌精準治療的大變革，我們相信越來越多的腫瘤突變驅動基因將逐漸被挖掘。乳腺癌的精準診療仍任重道遠，未來還需科學家、醫學工作者以及藥企等密切協作，為乳腺癌的精準治療及標誌物研究添磚加瓦。

專家簡介

李惠平 教授

北京大學腫瘤醫院

乳腺腫瘤內科主任、主任醫師，教授，博士生導師，醫學博士

中國女醫師協會乳腺疾病專委會主任委員

中國女醫師協會臨床腫瘤學專委會副主任委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

中國進展期乳腺癌共識指南共同組長和執筆人

中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組副組長

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參考文獻：

[1]《基於靶標指導乳腺癌精準治療標誌物臨床應用專家共識（2022版）》

[2]Jhaveri KL, Im S, Saura C, et al. Inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: phase III INAVO120 primary analysis. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX. Abstract GS03-13.

[3]Juric D, et al. First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses. 2024 ASCO. 1003.

[4]Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[5]Li HP, Liu JQ, Liu YX, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial.2024 ESMO VIRTUAL PLENARY ABSTRACT. VP2-2024.

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點