2024 ADA|基礎胰島素GLP-1RA“劇情更新”！且聽大咖如何說？
*僅供醫學專業人士閱讀參考
ADA會場直擊，再話T2DM緩解、強化治療以及TIR，解析基礎胰島素GLP-1RA如何作用於糖尿病管理。
2024年美國糖尿病協會（ADA）年會剛剛落下帷幕，作為全球規模最大的內分泌領域學術會議之一，本次ADA年會回顧過了去一年在糖尿病領域的疾病研究、預防和治療方面取得的重要進展，同時，也為糖尿病管理帶來新的啟示。
“2型糖尿病（T2DM）緩解標準是什麼？基礎胰島素GLP-1RA對實現T2DM緩解有哪些影響？”
“短期胰島素強化治療方案後續血糖管理該如何進行？如何選擇序貫治療藥物？”
“TIR對糖尿病患者而言，有何重要之處？糖尿病患者如何高達標、穩控糖？”
以上均為臨床熱議的話題，在ADA中也均有相關新進展披露。基於此，“醫學界”特邀中山大學附屬第一醫院李延兵教授、北京大學人民醫院蔡曉凌教授、河北醫科大學第三醫院李玉坤教授結合ADA以及上述話題，為廣大醫務工作者進行分享。
糖尿病緩解易如反掌，
ADA新研究如是說
T2DM一直被認為是一種遺傳因素與環境因素相互作用所致、以高血糖為特徵的進展性疾病，需要長期使用降糖藥物治療[1]。但近年來隨著T2DM疾病譜的改變和循證醫學證據的不斷積累，這一認識正在逐漸改變[1]，糖尿病緩解不再為奢望。
對此蔡曉凌教授表示，關於糖尿病緩解的標準，我國共識以及ADA相關共識均有說明：
首先關於緩解的人群需要有一個定義，排除自身免疫性糖尿病、特殊型別糖尿病，以及病程長、併發症較重，且胰島功能較差（血糖達標時，空腹C肽<1.0μg/L）的患者；
其次，此類患者在無降糖藥物治療的情況下，血糖仍可處於達標或正常狀態；
最重要的是，患者停用降糖藥物至少3月後，糖化血紅蛋白（HbA1c）<6.5%。
上面三大要素可作為T2DM緩解標準[1]。但在部分情況下，如存在血紅蛋白變異、疾病影響紅細胞生存時間以及HbA1c檢測方法不規範等，HbA1c不能反映真實血糖水平，可以用空腹血糖（FPG）<7.0mmol/L或透過連續葡萄糖監測（CGM）估算的HbA1c<6.5%，作為T2DM緩解的替代標準[1]。
蔡曉凌教授指出，糖尿病緩解在本次ADA年會上被反覆提及，其可作為一個評估藥物療效的指標被應用於各大研究以及其事後分析，比如SELECT研究，這是一項聚焦於藥物心血管、體重獲益的研究，然也有一項專門關注試驗組和對照組糖尿病緩解率的事後分析被披露，此外，我們還關注了一項為期16周、隨機對照的評估短期強化代謝干預（包括強化飲食、運動和糖尿病管理指導，以及二甲雙胍和德谷胰島素利拉魯肽注射液）對T2DM緩解影響的研究[2]。研究結果顯示，在糖尿病緩解方面，德谷胰島素利拉魯肽注射液對於改善HbA1c、體重、胰島功能評價指標等等具有一定優勢（研究具體內容如下）。
向上滑動檢視
1870-LB：一項隨機對照試驗——使用固定比例德谷胰島素和利拉魯肽在內的代謝干預方案評估2型糖尿病緩解（圖1）。
研究背景：一項多中心開放標籤隨機對照試驗，研究將5年內確診為T2DM，既往未使用過胰島素治療的患者分配到16周的短期強化代謝干預組或標準治療組，並隨訪糖尿病復發，以及停止降糖藥物後持續一年的緩解情況。
研究結果：隨機選取159例患者，年齡57±10歲，糖尿病病程2.6±1.5年，體重指數（BMI ）33.5±6.5kg/m2，HbA1c 7.0±0.5%（干預79例，對照組80例）進行分析。在16周的干預期結束時，與對照組相比，干預組的HbA1c較低（5.8±0.4% vs 6.8±0.6%；P<0.0001），體重減輕更多（3.3±4.4% vs 1.9±3.0%；p=0.02）。
與對照組相比，干預組糖尿病復發的總體風險較低（HR 0.63；95%CI 0.45， 0.88；P=0.007），但這一趨勢並未隨時間推移而持續。在干預期之後，干預組的緩解率在12周（17.7% vs 12.5%；RR 1.42， 95%CI 0.67，3.00；P=0.36）或52周（6.3% vs 3.8%；RR 1.69， 95%CI 0.42， 6.82）沒有顯著升高。
研究結論：包括德谷胰島素利拉魯肽注射液在內的短期強化代謝干預在未達到持續緩解的情況下降低了T2DM復發的風險。
圖1
循證共識加持，
聚焦強化後續方案選擇
隨著研究的深入，我們瞭解到關於緩解T2DM的方法多種多樣，包括但不限於強化生活方式干預、減重藥物、非胰島素類降糖藥物、胰島素、代謝手術五方面。其中短期胰島素強化治療可透過消除高糖毒性，緩解脂毒性，改善胰島β細胞功能和胰島素敏感性，從而實現T2DM緩解[3]。這些不同的方案在本次ADA大會上亦有所提及。
關於短期胰島素強化治療方案，李延兵教授以已診斷的T2DM患者舉例道：“對於已診斷T2DM患者，我們直接用胰島素強化治療誘導疾病緩解是一可行方案，但是大多患者存在病程長，胰島功能損傷較大等問題，因此在臨床上誘導緩解的比例並不高，仍需後續管理。
也就是說，在短期胰島素強化治療1~2周後，待高糖毒性克服、血糖控制平穩、胰島功能有所改善，我們應及時過渡到簡便的後續治療方案。年輕、血糖波動不明顯、強化治療期胰島素用量較小、具有一定的胰島功能的患者，更適合轉換為基礎胰島素聯合口服降糖藥治療方案或基礎胰島素聯合胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）治療，或者是基礎胰島素GLP-1RA複方製劑進行血糖管理。”
關於上述觀點，也有《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識》作為佐證，其明確指出，基礎胰島素聯合GLP-1RA治療可兼顧空腹血糖和餐後血糖，並能夠減少胰島素的劑量；且在胰島素使用劑量更低或相同的的情況下，降糖效果優於基礎胰島素，並且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應[4]。
這一選擇的療效也得到了循證認可，IDegLira-HIGH研究顯示，在HbA1c較高（≥9%-15%）的T2DM患者中，每日注射德谷胰島素利拉魯肽注射液治療方案在降低HbA1c方面非劣效於基礎-餐時胰島素每日多次注射方案，並且與體重減輕和更少低血糖事件相關[5]。
此外，一項旨在評估基礎-餐時胰島素治療方案轉換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療後療效和安全性SIMPLIFY研究顯示（圖2），基礎-餐時胰島素治療方案轉換為德谷胰島素利拉魯肽注射液治療後，HbA1c、體重、低血糖發生率、7點SMBG、胰島素劑量顯著改善[6]。
圖2
李延兵教授表示，這些均可證實德谷胰島素利拉魯肽注射液在胰島素強化後續治療中的有效性和安全性，期待未來有更多的循證證據可以證實其轉換治療後的療效。
降糖強中帶穩，
續寫血糖管理新篇章
說到T2DM管理，血糖達標仍是大多數糖尿病患者治療的第一要務。
既往臨床治療中，HbA1c是評估患者血糖水平的常用指標，然而，HbA1c雖能反映3個月內血糖的平均水平，但無法反映血糖波動的情況。李玉坤教授指出，血糖變化是具有波動性的，單純用平均數值難以鑑別患者低血糖、高血糖，以及發生時為患者帶來的危害，尤其是低血糖，一次低血糖的發生可能抵消掉一生維持血糖正常的益處。幸而，隨著CGM技術的進步，國內外指南共識引入葡萄糖目標範圍內時間（TIR）作為短期血糖治療的直觀和關鍵引數。
TIR不僅可作為HbA1c的補充標準，其與糖尿病患者臨床結局相關，TIR每降低10%，心血管疾病（CVD）死亡風險升高5%（HR 1.05，95%CI 1.00～1.11），全因死亡風險升高8%（HR 1.08，95%CI 1.05～1.12）[7]。這也是這些年間TIR被愈發重視的原因。
T2DM患者在治療時，應選擇全天平穩控糖、更符合生理胰島素分泌模式、低血糖風險小的藥物，以減少血糖波動。李玉坤教授表示，隨著科學技術的發展，糖尿病領域藥物不斷推陳出新，比如我們本次ADA年會上，看到可作用於兩種受體、發揮不同作用機制、由兩種降糖藥物德谷胰島素和利拉魯肽組成的複合製劑——德谷胰島素利拉魯肽注射液。該製劑中的德谷胰島素降糖作用持續時間超過42h，作為超長效胰島素，其可以控制空腹血糖；利拉魯肽作為近年來的明星藥物，可以葡萄糖依賴性促進胰島素分泌，降糖的同時不造成低血糖，可以說是“智慧”控糖藥，降糖作用持續時間約為24h[8]，從而實現全天平穩降糖。
由此看來，臨床上德谷胰島素利拉魯肽注射液起到了“1+1＞2”的作用，其不僅可兼顧全天血糖，減少基礎胰島素的劑量，改善心血管高危風險因素，還可在“增效”的同時做到“減副”，其可減少胰島素治療帶來的低血糖和體重增加風險及GLP-1RA治療相關的胃腸道不良反應[6]。
而且，德谷胰島素利拉魯肽注射液在維持血糖平穩方面，也積累了充足的循證醫學證據。DUAL Ⅰ延長研究CGM亞組，共納入260例T2DM患者，CGM資料顯示，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療52周後TIR可達87%[9]，這一資料十分亮眼（圖3）。
圖3
小結
在糖尿病患病率高發的今日，不管是糖尿病緩解、短期胰島素強化治療，還是TIR、德谷胰島素利拉魯肽注射液，這些新理念、新指標、新藥物的誕生均為了糖尿病患者從此中獲益，擁有更好的生活質量和預後。
本次來自ADA的前瞻性研究和既往真實世界研究等循證一致支援，德谷胰島素利拉魯肽可用於T2DM患者全程管理，可平穩控糖、避免體重增加、減少胰島素劑量，甚至具有緩解獲益。相信隨著德谷胰島素利拉魯肽的廣泛應用，將有更多T2DM患者從中獲益，也期待其在明年ADA上仍然有“驚喜”帶給我們！
參考文獻：
[1]《緩解型糖尿病中國專家共識》編寫專家委員會. 緩解2型糖尿病中國專家共識[J]. 中國全科醫學,2021,24(32):4037-4048.
[2]ZUBIN PUNTHAKEE,et al.Evaluating Remission of Type 2 Diabetes Using a Metabolic Intervention Including Fixed-Ratio Insulin Degludec and Liraglutide—A Randomized Controlled Trial.Abstract.1870-LB.
[3]中國胰島素分泌研究組.短期胰島素強化治療逆轉2型糖尿病專家共識[J].中華糖尿病雜誌, 2021, 13(10): 949-959.
[4]中國胰島素分泌研究組.2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識[J].中華糖尿病雜誌,2021,13(10):949-959.
[5]GALINDO,et al.217-OR-A Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of IDegLira vs.Basal Bolus in Patients with Poorly Controlled Type 2 Diabetes and Very High HbA1c(≥9%–15%):IDegLira HIGH Trial.2022 ADA.
[6]《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》編寫組. 德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議[J]. 中華糖尿病雜誌,2023,15(3):209-215.
[7]Lu JY，Wang CF，Shen Y，et al. Time in range in relation to all ‐cause and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes：a prospective cohort study. Diabetes Care，2021，44：549‐555.
[8]田勍,洪天配. 德谷胰島素-利拉魯肽複方製劑在2型糖尿病治療中的臨床研究進展[J]. 中華糖尿病雜誌,2021,13(9):913-916.
[9]Aroda VR, González-Galvez G, Grøn R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL Ⅷ):a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8): 596-605.
專家簡介
蔡曉凌
畢業於北京大學，北京大學人民醫院內分泌科，主任醫師，博士研究生導師。
主要從事新診斷糖尿病藥物治療，1型糖尿病，肥胖症診治。
中華醫學會糖尿病學分會青年委員
中華醫學會糖尿病學分會教育學組委員
北京醫學會糖尿病分會委員
中國女醫師學會糖尿病專委會委員
中國康復醫學會糖尿病預防與康復專業委員會副主任委員
中國智慧工程研究會智慧健康教育工作委員會內分泌代謝專委會副主任委員
北京整合醫學會糖尿病學分會常委
中國糖尿病雜誌編委
中華糖尿病雜誌通訊編委
中華醫學雜誌英文版通訊編委
澳大利亞墨爾本大學訪問學者
李延兵
二級教授、內分泌博士、博士生導師、中山大學名醫
中山大學附屬第一醫院內分泌科主任
廣東省衛生廳內分泌重點實驗室主任
廣東省醫學會內分泌學分會主任委員
中國微迴圈學會糖尿病與微迴圈專業委員會副主任委員
中華醫學會內分泌分會委員、垂體學組副組長
中國胰島素分泌研究組組長
中國女醫師協會糖尿病專業委員會常委
廣東省國家級醫學領軍人才
國家重大慢病重點專項首席專家
J Diabetes Res 客座主編、Diabetes Metab Res Rev
客座編輯、中華糖尿病雜誌編委、中華內分泌代謝雜誌編委、
中華肥胖與代謝病電子雜誌副主編
廣東省醫學會糖尿病分會第三屆主任委員
廣東省健康管理學會代謝與內分泌專業委員會主任委員
廣東省幹部保健專家組成員、廣東省健康教育首席專家
廣東省醫療保障醫藥服務臨床專家
李玉坤
河北醫科大學第三醫院內分泌科二級教授、主任醫師，博士生導師
中華醫學會骨質疏鬆與骨礦鹽疾病分會常務委員
中國老年保健醫學研究會老年骨質疏鬆分會副主任委員
河北省骨質疏鬆和骨礦鹽疾病學分會候任主任委員
河北省預防醫學會骨質疏鬆防控專業委員會主任委員
中華預防醫學會甲狀腺疾病防治專業委員會常務委員
河北省醫學會糖尿病學分會副主任委員
河北省預防醫學會糖尿病防治專業委員會副主任委員
河北省醫師協會內科醫師分會副主任委員
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”