人生路漫漫，GIP助力讓異位脂肪“回家”

*以下內容僅供醫學藥學專業人士閱讀參考，如您非前述專業人士，請立即離開本頁面。

脂肪組織問道：錯位的人生，可以歸位麼？GIP曰：可以！

“集合啦！集合啦！”

葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）揮舞旗子招呼大家，“我們即將到達的是GIP人體博物館——脂肪館，在進入場館前先給大家分發遊覽小冊，這能幫助我們更好地領略脂肪館的魅力。”

“在分發小冊之前，我先來進行個自我介紹！我叫GIP，是首個被發現的腸促胰素[1]。

我的受體廣泛分佈於全身的多個器官和組織[2]，這讓我可在健康人體中發揮多種生理功能：在胰腺中，我能夠葡萄糖依賴性促胰島素分泌[3]，發揮2/3的腸促胰素效應[4]；在白色脂肪組織中，我可改善脂肪組織代謝[2, 5]。此外，臨床前研究提示，我亦可參與中樞能量調節[2, 5]。我的介紹到這裡先告一段落，一起開啟遊覽小冊看看吧！”

請先止步於此，勿急於翻頁，問題在逛完場館後便可迎刃而解

這個場館不同於其他場館，我們即將開啟一段全新的旅程。
在人體內，脂肪細胞因何“無法下車”？在血液“地鐵”上，他們將去向何方？有無“人”可拉他們一把？請跟隨我們一起沉浸式體驗！
帶上VR眼鏡，我們的旅途即將開始！

當“能量天平”傾斜，脂肪細胞“錯位”之路正式開啟

現在我們就正式進入人體脂肪組織咯！

脂肪組織是人體重要的能量儲存器官和內分泌器官，可分為皮下脂肪組織和內臟脂肪組織[6]。皮下脂肪主要分佈在腹部、臀部、四肢皮下以及面頰、手掌、腳後跟和乳腺（女性）等部位；內臟脂肪包括腹腔的大網膜脂肪、腸繫膜脂肪、腹膜後脂肪、腎臟周圍脂肪、性腺周圍脂肪以及心外膜脂肪等[6]。

一般情況下，脂肪組織“風平浪靜”，不同種類的脂肪細胞“各安其位”。但當能量攝入超過需求時，就會出現失調。如果是長期能量過剩，超出皮下脂肪的儲存能力時，脂肪細胞只能隨著血液這趟“地鐵”來到下一站——內臟，導致甘油三酯在其他組織（包括腹腔內脂肪庫）中異位沉積[7]，脂肪細胞的“錯位”之路也隨之開啟。

當“錯位人生”啟動，脂肪細胞何去何從？

在正式追尋“錯位”脂肪細胞蹤跡前，全身不同部位的脂肪組織映入眼簾，那麼，他們對機體的影響存在哪些差異呢？

別急，且聽導遊娓娓道來。

一般情況下，皮下脂肪佔總脂肪的80%，脂肪細胞體積較小，細胞數量較多，胰島素敏感性高，儲存脂肪的能力強，分泌脂聯素和瘦素較多，炎症因子較少，是一個能量緩衝庫，代謝異常的風險較低[6]。相反，內臟脂肪在男性中佔10%~20%，在女性中佔5%~8%，細胞體積較大，血管神經更豐富，胰島素敏感性差，分泌脂聯素少，炎症因子分泌較多，脂肪分解能力強，易出現胰島素抵抗，代謝異常風險高[6]。

正所謂“月圓則虧，水滿則溢”。在VR影像下，我們可以清晰的看到，全身的血液迴圈正如同高速賓士的“地鐵”，承載著眾多脂肪細胞前往脂肪組織。在能量過剩的情況下，皮下脂肪組織不能有效地將多餘的能量進行儲存，大量的脂肪細胞想下車卻“心有餘而力不足”，只能隨著血液迴圈到達非脂肪組織，比如肝臟、骨骼肌、胰腺，引起脂肪異位沉積，導致器官代謝異常[7]。

接下來，請按下VR眼鏡的“放大”按鈕，我們重點看看與葡萄糖代謝密切相關的三個重要器官。

首先，肝臟作為胰島素作用的重要靶器官之一，在維持機體血糖穩定中起著重要的作用。肝臟主要是透過糖原的分解與糖異生來維持血漿的正常葡萄糖水平。餐後，肝臟則透過促進糖原的合成，抑制糖原的分解和糖異生，降低餐後血漿的葡萄糖水平。然而，肝臟是最容易發生脂肪異位沉積的部位[7]。在肝臟，進入肝細胞的遊離脂肪酸（FFA）超過了肝臟的氧化能力時，過多的FFA就會轉化為甘油三酯（TG），使TG在肝細胞內沉積，從而導致肝臟脂肪變性，並引發胰島素抵抗，且胰島素抵抗與肝臟脂肪沉積之間存在惡性迴圈的關係[7]。

除了肝臟和脂肪，胰島素對血糖的調節還依賴於骨骼肌[8]。而大量的TG在骨骼肌內沉積會增加的形成，導致線粒體的損傷，進一步降低脂肪酸的氧化能力，從而進一步加劇TG在骨骼肌細胞內的沉積，加重胰島素抵抗，並加重骨骼肌內的脂肪異位沉積，形成惡性迴圈[7]。

總之，脂肪異位沉積可以發生在肝臟、骨骼肌、胰島等與維持血糖穩態密切相關的重要組織中，引起受累組織的損傷，並因此導致組織的胰島素抵抗或者胰島β細胞的功能受損，而胰島素抵抗和胰島β細胞的功能受損又將進一步促使脂肪異位沉積，兩者之間形成惡性迴圈，與T2DM的發生發展密切相關[7]。

當“GIP強勢上線”，脂肪細胞迴歸正軌指日可待

面對“四處動亂”的脂肪細胞，以及其可能會為人體帶來的危害，大家都忍不住想將這些細胞“拉回正軌”吧。

不要急，輪到我們“主角”——GIP閃亮登場了。我們將視線聚焦於白色脂肪組織（WAT），在生理狀態下，它是膳食TAG的關鍵“緩衝液”[5]。GIP受體在WAT中表達[9]，GIP可以作為代謝開關，在餐後狀態下有助於葡萄糖和FFA攝取，在空腹狀態下有利於FFA的動員[10]。此刻，在VR影像中，我們可以看到，勤勞的GIP正在透過增加脂肪組織血流灌注、募集LPL、增強胰島素刺激的葡萄糖攝取三大途徑對WAT“擴容”，促進脂質攝取和儲存[5]，企圖讓更多的脂肪細胞在正確的站點“下車”，潛在減少異位脂肪沉積[5]。

更為重要的是，透過調節脂質代謝，GIP還會對胰島素抵抗產生影響。臨床前研究提示，GIP還可能透過增強脂肪細胞胰島素訊號、減少促炎性免疫細胞浸潤、與脂質儲存和氧化相關代謝途徑的募集等多種途徑增加胰島素敏感性[11,12]。

小結：

叮咚，本次脂肪館VR之旅到這裡就結束了。真是一場酣暢淋漓的遊覽，那現在遊覽小冊上的問題大家都能回答出來了嗎？

下一站，我們將前往“神經中樞館”，屆時又會有怎樣精彩的奇妙旅程呢？讓我們拭目以待！

參考文獻

[ 1]Rehfeld J F. Frontiers in endocrinology, 2018, 9: 398523.

[2]Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab 2021,23 Suppl 3:5-29.
[3]Christensen M, et al. Diabetes 2011,60(12):3103-3109
[4]Nauck MA, et al. Diabetes 2019,68(5):897-900.
[5]Samms RJ, et al. Trends Endocrinol Metab 2020,31(6):410-421.
[6]龔鳳英,胡雯婧. 中華糖尿病雜誌,2022,14(12):1469-1474.
[7]龔豔琳,等.中西醫結合研究,2010,2(03):144-147.
[8]中華醫學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜誌,2022,14(12):1368-1379.
[9]Beaudry JL, et al. Endocrinology 2020,161(1):bqz029
[10]Heimburger SMN, et al. Diabetes Obes Metab 2022,24(1):142-147
[11]Kim SJ, et al. PLoS One. 2012,7(7):e40156.
[12]Mohammad S, et al. J Biol Chem 2011,286(50):43062-43070.

審批編碼：PP-LD-CN-2539
有效期：2024.6.13-2026.6.12

“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”