降血脂不是預防腦梗死的重要因素？大咖現場激烈辯論！| 天壇會 2024

*僅供醫學專業人士閱讀參考

血脂管理很重要，但不僅於此。

撰文：桂枝

對於缺血性卒中的預防而言，血脂管理是避不開的話題。以膽固醇（LDL-C）的管理而言（圖1）[1]，即有不同的目標值。但在實際臨床實踐中，數值並不是追求，減少疾病風險才是大多數情況下的目標。這不禁讓許多人產生思考：指南和實踐中間是否存在鴻溝——在血脂管理目標愈加嚴格的背景下，缺血性卒中患者降脂達標管理是預防復發的重要因素嗎？

在2024年中國卒中學會第十屆學術年會暨天壇腦血管病會議上，來自佛山市第一人民醫院的譚澤鋒教授和四川大學華西醫院的吳波教授就此展開了激烈辯論。

圖1：我國血脂管理指南推薦的血脂目標值

降脂達標不是預防復發的重要因素：條條大路通羅馬，但羅馬在哪裡？

譚澤峰教授指出，儘管降脂治療達標值有指南為臨床實踐提供指導方向，但臨床上有許多血脂達標的患者仍存在多處不穩定斑塊，心腦血管事件的風險依然存在。說明達標值本身並不能完全反映患者的健康狀況，存在侷限，同時達標值也在不斷演變，種種事實都提示人們：雖然條條大路通羅馬，但“羅馬”一定不是達標的指標，而是斑塊的穩定消退或缺血性卒中事件的減少。

2008年發表在新英格蘭雜誌上的一項研究表明，對看起來健康、無高脂血症但高敏C反應蛋白水平升高的人群而言，瑞舒伐他汀可顯著降低主要心血管事件的發生率[2]。而另外一項他汀RCT的Meta分析則顯示，與達到中等低水平LDL-C相比，達到極低LDL-C水平的患者主要心血管事件的風險更低（圖2）[3]。這些研究提示，他汀類藥物具有多效作用，可透過改善血管內皮功能、抗炎、抗氧化等途徑減少心腦血管事件的發生，同時血脂管理的目標實際上並不是停留在某個既定水平就可以，終點在哪裡其實尚不可知。

圖2：LDL-C的水平越低，主要心血管事件發生率越低，血脂管理似乎並不能以目標數值為唯一追求

此外，他汀類藥物可穩定動脈粥樣硬化斑塊[4]，有助於防治斑塊破裂導致的急性心血管事件，這說明血脂管理的實質並非達標一言以弊。研究表明，在LDL-C的20-110mg/dL範圍內，其與動脈粥樣斑塊體積之間存線上性關係（圖3）[5]。這也提示：降脂的目標不取決於數值，而是不穩定斑塊最終達到穩定的需求。

圖3：血脂極低可逆轉斑塊，似乎數值並不是最終追求

不同的研究表明，斑塊形狀不同，導致的缺血性卒中種類也不同。而在血脂、血壓等多種危險因素下，頸動脈斑塊的成分會持續變化，斑塊越不穩定，患者的結局也越差。因此，從降脂時機、治療階段考量，保障斑塊逆轉的療效才是關鍵。得益於神經影像技術的進展，頸動脈不穩定斑塊的識別和狹窄量化可以提示早期干預的時間窗，如果只強調血脂達標而錯過早期干預的時間窗，則會非常遺憾。

譚澤峰教授進而提出：個體化治療或許比達標重要，早期篩查、早期評估、早期預防，因人而異、因斑塊而異、因風險而異才是滄桑正道，而非僅僅為數值達標。總而言之，不同患者在不同時間段內的降脂幅度或血脂管理目標應該靈活調整，以適應不同的患者的實際需求。

有研究證實，頸動脈斑塊大小及易損性是卒中復發的預測因子，這對於預防復發而言似乎更加需要關注，而非血脂達標本身。同時，最新發表於Circulation期刊的研究認為：動脈粥樣硬化可能是一種由平滑肌細胞驅動的類腫瘤疾病[6]，從此出發，似乎血脂達標並非最重要的復發預防措施。依靠種種論據，譚澤峰教授認為：降脂治療不僅是追求血脂達標，還應關注患者的整體健康狀況和多因素綜合管理，即達標值僅為參考，但不應成為治療的唯一目標。

降脂達標不是預防復發的重要因素：危樓高百尺，豈能無主心骨？

吳波教授指出，動脈粥樣硬化與缺血性腦卒中發生密切相關，研究也已經證實顱內動脈粥樣硬化狹窄則可以增加卒中復發風險[7]。而臨床和遺傳學研究證實：LDL-C是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要因素（圖4）[8]，這就是需要重點關注血脂管理的重要原因。

圖4：LDL-C與心血管風險取決於LDL-C累積暴露

同時，LDL-C水平顯著增加粥樣硬化斑塊破裂風險：LDL-C水平高越高，患者斑塊纖維帽更薄，薄帽纖維粥樣斑塊患者比例更高；斑塊纖維帽越薄則越不穩定，更容易破裂形成血栓[9，10]。2022年發表於JAMA的中國研究表明，LDL-C水平是12月卒中復發的獨立危險因素[11]。諸多研究都證實，LDL-C越低，卒中復發風險越低（圖5）。

圖5：LDL-C越低，卒中復發風險越低（圖源吳波教授會議PPT）

JAMA在2022年刊登的研究表明：針對LDL-C水平的強化降脂有效降低卒中復發風險[12]。我國的血脂管理指南提出，應當根據動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險分層設定降脂目標值。對於極高危和超高危人群的血脂管理，指南要求降低至目標值以下並且同時達到推薦降幅，而缺血性卒中相關的科學宣告中也明確了患者分層和更嚴格的LDL-C目標水平值（圖6）[13]——這均表明，血脂管理非常重要。

圖6：長期血脂管理臨床路徑

此外，吳波教授引用了譚澤峰教授早年的論著，其中的觀點認為：半數以上缺血性卒中需要強化他汀類藥物治療，臨床應採用危險分層下的他汀類藥物達標劑量[14]。並且，當前的指南推薦對於LDL-C不達標的血脂管理也提出了聯合用藥策略（圖7）。而譚澤峰教授的臨床病例觀察則指出，聯合降脂可以減小斑塊體積、逆轉血管狹窄[15]——這均表明，降脂是卒中預防的基石。

圖7：降脂藥物的聯合應用

吳波教授引用譚澤峰教授的研究“以彼之矛，擊彼之盾”，同時也引用了我國其他臨床佇列研究的結論，對降脂的必要性加以佐證：聯合降脂不僅可以有效降低LDL-C水平，也可以降低卒中後30天缺血性卒中復發機率（圖8）[16]。

總而言之，不同降脂藥物對阻固醇合成、吸收及清除方面作用機制不同，藥物的聯合應用，可分別影響膽固醇的合成、吸收或代謝，產生良好協同作用，從而達到更高的LDL-C降幅、減少高強度他汀副作用等獲益。而對於預防缺血性卒中復發而言，血脂管理的達標是早期、長期、平穩的達標，在此基礎上勢必可以降低卒中發生風險。

圖8：聯合降脂可降低症狀性頓內動脈狹窄患者早期卒中復發（PCSK9抑制劑組為阿利西尤單抗/依洛尤單抗+中等強度他汀聯合用藥）

總結

本次辯論雙方的題目看似矛盾，實際上是缺血性卒中血脂管理的“螺旋上升”發展——譚澤峰教授強調預防卒中復發不止於血脂管理，而吳波教授則強調了當下血脂管理獲益的證據，甚至吳波教授根據譚澤峰教授一貫的研究結果鞏固了自身的辯題。在享受學術盛宴時，往往可以從其中領悟出大咖們的臨床經驗。實際上，預防缺血性卒中復發的臨床實踐裡，不論一級或二級預防，其內涵都不侷限於血脂管理。以辯明理，必然會帶來更深的理解和更好的實踐。

參考文獻：

[1]中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會. 中國血脂管理指南（2023年）[J]. 中華心血管病雜誌, 2023, 51(3): 221-255. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038.

[2]Ridker P M, Danielson E, Fonseca F A H, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]. New England journal of medicine, 2008, 359(21): 2195-2207.

[3]Boekholdt S M, Hovingh G K, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 64(5): 485-494.

[4]Libby P, Aikawa M. Mechanisms of plaque stabilization with statins[J]. The American journal of cardiology, 2003, 91(4): 4-8.

[5]Nicholls S J, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial[J]. Jama, 2016, 316(22): 2373-2384.

[6]Pan H, Ho S E, Xue C, et al. Atherosclerosis is a smooth muscle cell-driven tumor-like disease[J]. bioRxiv, 2023.

[7]Hurford R, Wolters F J, Li L, et al. Prevalence, predictors, and prognosis of symptomatic intracranial stenosis in patients with transient ischaemic attack or minor stroke: a population-based cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2020, 19(5): 413-421.

[8]Ference B A, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC health promotion series[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(10): 1141-1156.

[9]Kataoka Y, Hammadah M, Puri R, et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels[J]. Atherosclerosis, 2015, 242(2): 490-495.

[10]Linton M R F, Yancey P G, Davies S S, et al. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis[J]. Endotext [Internet], 2019.

[11]Xu J, Zhang X, Jin A, et al. Trends and risk factors associated with stroke recurrence in China, 2007-2018[J]. JAMA network open, 2022, 5(6): e2216341-e2216341.

[12]Lee M, Cheng C Y, Wu Y L, et al. Association between intensity of low-density lipoprotein cholesterol reduction with statin-based therapies and secondary stroke prevention: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. JAMA neurology, 2022, 79(4): 349-358.

[13]許傑,李子孝. 中國缺血性卒中及患者血脂長期管理科學宣告 [J]. 中國卒中雜誌, 2024, 19 (04): 440-451.

[14]中華內科雜誌，2009，48(04):280-283. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2009.04.007

[15]Zeng W, Shi Y, Fan M, et al. Case report: Intensive statin and PCSK-9 inhibitor combo reduces plaque volume and stenosis in ischemic stroke patient[J]. Heliyon, 2023, 9(8).

[16]Wu L, Zhang B, Li C, et al. PSCK9 inhibitors reduced early recurrent stroke in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2024.

責任編輯：老豆芽

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。